概述和流行病学
定义
甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HP)简称甲旁减，是指甲状旁腺激素(PTH)分泌过少和(或)效应不足而引起的一组临床综合征。其临床特征有低钙血症、高磷血症和由此引起的神经肌肉兴奋性增高及软组织异位钙化等，同时PTH水平低于正常或处于与血钙水平不相应的“正常”范围。
此外，还有一组由于外周靶细胞对PTH抵抗所致的临床综合征称为假性甲状旁腺功能减退症(PHP)，其具有与HP类似的生化表现，但PTH水平显著高于正常；部分并发典型的Albright遗传性骨营养不良(AHO)。仅存在AHO特殊体征，但缺乏相应的生化及代谢异常者称为假—假性甲状旁腺功能减退症(PPHP)。
流行病学特征
HP为少见病，我国缺少HP及PHP的流行病学资料，但临床上术后HP患者逐渐增多，已经成为甲状腺、甲状旁腺和头颈外科手术面临的主要临床问题之一。
病理生理、病因和分类
病理生理
HP：主要病理生理改变由PTH分泌减少或作用障碍所致。
低钙血症使神经肌肉兴奋性增高，出现手足搐搦、口周及肢端麻木等临床表现。
升高的血磷携带钙离子在骨和软组织沉积，引起异位钙化和骨化。
由于PTH不足，肾小管重吸收碳酸氢盐过多，血pH值升高而引起碱中毒；肾小管对钠的重吸收过多而致水钠潴留，可表现为视乳头水肿、颅内压增高等。
病因
HP：颈前手术是其最常见病因，大约占75%。甲状腺、甲状旁腺、喉或其他颈部良恶性疾病手术均可导致术后HP，术后低钙血症者中3%～30%的患者发展为慢性HP，其中甲状腺全切术可以造成多达7%的患者出现术后HP。
术前维生素D缺乏是暂时性而非永久性HP的危险因素，推荐术前纠正维生素D缺乏。
自身免疫性疾病和遗传是HP的第二大病因，可以造成孤立性HP，或者并发HP的综合征。
PTH基因、转录因子GCMB、钙敏感受体(CaSＲ)、编码G蛋白α11亚单位的GNA11和SOX3基因突变可造成孤立性HP。
低龄起病、家族史、念珠菌病、多发性内分泌腺体功能减退等均应纳入遗传性HP考虑范围，需要遗传咨询和致病基因检测。
在自身免疫性HP中，已知APS-1型主要表现为HP、艾迪生病/原发性肾上腺皮质功能减退症、念珠菌病等，由AIＲE基因突变导致，可出现富含NACHT亮氨酸重复蛋白5(NALP5)、干扰素ω(IFNω)等自身抗体阳性。还有部分非APS-1相关的自身免疫性HP可并发自身免疫性甲状腺疾病(APS-3型)或其他自身免疫性疾病(APS-4型)，或者仅表现为孤立性HP，部分与Ⅰ类或Ⅱ类人类白细胞抗原(HLA)等位基因相关，CaSＲ的自身抗体在其发病机制中的作用尚不明确。
镁参与调节PTH的分泌，高镁血症和严重的低镁血症均抑制PTH的分泌和作用，呈现低PTH水平和低钙血症。
浸润性病变如血色病和威尔森病造成铁和铜在甲状旁腺的沉积，也可以引起HP。
临床表现
低钙血症和高磷血症是HP和PHP的临床生化特征，是否出现临床表现则取决于血钙下降的速度、程度及其持续的时间。
急性低钙血症
术后迅速发生的低钙血症可以出现急性低钙血症相关症状，典型表现为手足搐搦，有时可伴喉痉挛和喘鸣，甚至惊厥或癫痫样发作。
长期表现
HP导致的慢性低钙血症患者可能没有症状，除非血钙浓度降低到一定严重程度而出现神经肌肉兴奋性增加。高血磷通常无症状，但慢性高血磷会在血管、神经、肾脏等器官的软组织发生异位矿化，从而永久损害这些器官的功能。许多HP患者伴随慢性低镁血症，可能加重其临床症状。
肌肉、神经和精神表现：患者可表现疲乏，四肢及口周麻木。神经肌肉兴奋性增高出现肌肉痉挛(有时疼痛)，表现为手足搐搦、喉痉挛和哮鸣，支气管痉挛和哮喘。体检发现束臂加压试验(Trousseau)阳性和面神经叩击征(Chvostek)阳性(图1)。部分基底节钙化患者会发生帕金森综合征、痴呆及其他运动障碍，如肌张力障碍、偏侧投掷症、舞蹈手足徐动症、动眼神经危象等。部分患者可表现抑郁症、焦虑和人格障碍等精神异常。
外胚层营养不良：可出现皮肤干燥、浮肿且粗糙。
眼部表现：可引起白内障及角结膜炎，也可出现视乳头水肿和角膜钙化。
胃肠道症状：可有长期便秘，发作性腹部绞痛或伴有脂肪泻。
心血管系统：长期严重的HP可导致充血性心力衰竭、胸痛、心律失常，心电图出现心脏传导阻滞、长Q-T间期和ST-T改变。
骨骼：HP患者存在不同程度的骨骼异常。与正常对照相比，特发性或术后HP患者BMD可能增加。
牙齿异常：当低钙血症出现在发育早期时，可引起牙齿异常，包括牙齿发育不良、牙萌出障碍、牙釉质及牙根形成缺陷、龋齿磨损等。
高钙尿症及肾脏并发症：患者处于低钙血症时尿钙水平也偏低，但由于PTH促进肾小管钙重吸收的作用缺失，使得HP患者的尿钙排泄相对较高，在钙和维生素D补充治疗过程中，随着血清钙水平恢复正常，容易发生高钙尿症，导致肾结石、肾钙沉着症，甚至引起慢性肾功能不全。
伴发疾病的临床表现
由于其他的一些疾病或者综合征可以导致HP，因此可出现伴发疾病的相关症状和体征，包括听觉丧失、肾功能异常、先天性畸形、身材矮小、免疫缺陷、心脏畸形、骨骼畸形等。
PHP和PPHP的特殊临床表现
除了低钙血症和高磷血症所引起的相关临床表现外，PHPⅠa/Ⅰc型和少数PHPⅠb型患者也可有AHO表现，如身材矮小、皮下骨化、圆脸及短指(图2)等。
实验室检查
血钙：HP及PHP患者均存在低钙血症，血总钙水平≤2.13mmol/L(8.5mg/dL)；有症状者，血总钙值多≤1.88mmol/L(7.5mg/dL)，血游离钙≤0.95mmol/L(3.8mg/dL)。血总钙水平测定简便易行，但由于40%～45%的血钙为蛋白结合钙，因此在诊断时应注意血白蛋白对血钙的影响。常用计算公式为：血白蛋白每下降10g/L(1g/dL)，血总钙下降0.2mmol/L(0.8mg/dL)。在低白蛋白血症时，血游离钙的测定对诊断有重要意义。
血磷：多数患者血磷增高，部分患者正常。
尿钙和磷：一般情况下，尿钙减少，尿磷排量也减少。
骨转换指标：HP患者血碱性磷酸酶(ALP)水平正常，血β-Ⅰ型胶原羧基末端肽(β-CTX)水平可正常或偏低；部分PHP患者骨转换指标血ALP及β-CTX水平可高于正常。
血PTH：HP患者血iPTH水平一般情况下低于正常，也可以在正常范围。
影像学检查
建议应用头颅计算机断层照相术(CT)平扫评估有无颅内钙化及范围。
诊断和鉴别诊断
HP的典型生化特征是低钙血症、高磷血症、PTH水平降低，结合临床表现，可作出诊断。PHP根据患者特殊的AHO体貌，结合低钙血症、高磷血症和过高的PTH水平可诊断。
低钙血症的鉴别诊断
低钙血症的常见原因为甲状旁腺相关疾病，以及维生素D相关疾病。
一旦确定低钙血症，应针对低钙血症的常见原因进行细致的临床评估，包括颈部手术史，某些药物应用史，血维生素D代谢物水平、血镁水平及肾功能等。
HP病因学筛查
HP可由甲状旁腺发育不良(多种基因突变)、破坏(颈部手术或自身免疫性疾病)、PTH分泌减少(新生儿低钙血症或低镁血症)、对PTH抵抗(如PHP)及由PTH基因本身突变所致。
对于无颈部手术史的患者，如果具有综合征的相关表现、HP或自身免疫性疾病家族史，尤其是起病年龄较轻的患者，可考虑进行相关基因检测和(或)家系筛查。
PHP分型诊断
如患者表现为低钙血症、高磷血症同时PTH水平升高，要考虑PHP。
诊疗流程
见图3。
治疗
急性低钙血症的处理
处理原则为补充钙剂和活性维生素D，并需纠正低镁血症。治疗目标为将血钙升至正常低值或略低，缓解临床症状和低血钙的并发症;同时，避免治疗后继发的高钙血症和高钙尿症。
补充钙剂：对有手足抽搐等低钙血症症状及体征的患者，均需积极采取静脉补钙治疗。用10%葡糖酸钙10～20mL缓慢静脉推注(90～mg元素钙，10～20min)，通常症状立即缓解；如果症状复发，必要时可重复。对于症状反复多次出现难以缓解者，可持续静脉滴注钙剂，每日补充大约～mg元素钙，即将10%葡糖酸钙mL(mg元素钙)稀释于5%葡萄糖液mL内按每小时50mL(45mg元素钙，不超过元素钙4mg/kg体质量为宜)的速度静脉滴注，钙剂溶液的最高浓度最好控制在mL溶液内元素钙小于mg，即mL溶液稀释不超过20mL的10%葡糖酸钙，以免刺激血管。
使用活性维生素D：由于HP患者缺乏PTH，活性维生素D的生成受阻，需要给予活性维生素D才能迅速纠正肠钙的吸收障碍，骨化三醇常用剂量为0.25～2μg/d或更大剂量，分次口服，起效快，口服3～6h后血药浓度达峰值，半衰期为5～8h。
纠正低镁血症：低镁血症常与低钙血症并存，低镁血症时PTH分泌和生理效应均减低，使低钙血症不易纠正。严重低镁血症(低于0.4mmol/L)患者可出现低钙血症和手足搐搦。因此，在补充钙剂和应用维生素D的同时，尤其病程长、低血钙难以纠正者，予以补镁，有助提高疗效。给予10%硫酸镁10～20mL缓慢静脉注射(10～20min)，如血镁仍低，1h后还可重复注射；肌肉注射容易产生局部疼痛和硬结，一般较少使用。除静脉注射外，还可口服氯化镁3g/d或静脉滴注10～14mmol/L，肾排泄镁功能正常的患者尿镁可作为体内镁补充适量的指标。
HP及PHP的长期治疗
HP及PHP常规长期治疗是口服钙剂、活性维生素D或其类似物，以及普通维生素D(表5)。
钙剂：以碳酸钙最为常用，含元素钙40%，由于需胃酸才能解离为可吸收的钙离子，餐时服用较好。
活性维生素D或其类似物：维生素D的活性代谢产物为1，25(OH)2D，具有促进肠钙吸收和骨转换的生理作用，由于PTH刺激25OHD-1α-羟化酶的合成，PTH的缺乏或作用障碍将导致维生素D活化障碍，因此活性维生素D与钙剂合用是治疗HP的重要手段。
普通维生素D：普通维生素D在肝脏羟化后转变为25OHD，后者半衰期较长(2～3周)，25OHD在高浓度时，也能激活维生素D受体。在用活性维生素D的同时，需补充普通维生素D，将25OHD维持在正常范围，能使血钙更趋稳定，且为PTH非依赖性肾外组织合成1，25(OH)2D提供足够底物，以充分利用肾外组织产生1，25(OH)2D的能力。
其他辅助治疗：
癫痫的治疗：
HP常并发白内障，需手术治疗。HP患者常有骨微结构异常和BMD升高，其临床意义并不确定，不需特异性的治疗。
随访监测：治疗期间，需监测血钙(用白蛋白水平校正)、血磷和血肌酐，在药物剂量调整期间每周至每月检测上述指标，药物剂量稳定后每半年检测上述指标及尿钙和尿肌酐；PHP患者还需监测血PTH水平。
科普教育：
PTH替代治疗
尽管使用大剂量钙剂和活性维生素D，部分HP患者的血钙仍然不能被提升到目标水平，并且，长期使用大剂量钙剂和活性维生素D有可能引起高尿钙、肾结石、肾钙质沉着症和异位钙化。此外，用钙剂和维生素D治疗并不能解决由于PTH缺乏所致的骨转换降低的问题。而使用PTH替代治疗的明显优势是PTH在纠正低钙血症的同时显著降低了尿钙水平，因此PTH替代治疗与常规治疗相比不会发生高尿钙、肾结石和肾钙质沉着症。并且能纠正常规治疗不能纠正的骨代谢异常。
PTH1-34：
PTH1-84：由于rhPTH1-84非常昂贵，美国内分泌学会推荐rhPTH1-84做为钙剂和维生素D制剂的补充治疗，用于单纯传统治疗效果不佳的患者。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《甲状旁腺功能减退症临床诊疗指南》（）编写〕
（本指南刊登于《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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