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诊断和表型“抑郁障碍的
“抑郁障碍的一元论观点相当直接易懂，但现在到了必须拒绝这种单一理解方式的时候了”（Parker,）。单一的重度抑郁障碍（majordepressivedisorder,MDD）或重度抑郁的诊断并不会提供关于个体的风险因素、病理生理学特征或最佳治疗选择等的信息。然而，仅仅对症状进行表面的分析以期了解抑郁症的亚型（包括忧郁型、非典型或精神病型）不可能改善治疗结果，也没有充分利用神经生物学的最新进展（包括遗传多态性对个体应激易感性、症状表现及治疗效应的影响）。
表型指生物体或个人所能观察到的特征，是遗传与环境影响的共同产物，而内表型这一术语指的是可遗传的特质或特征，它虽然不是病症的直接症状表现，但与病症相关（Hasler等，）。内表型可以是生物化学、认知、内分泌或神经心理学方面的特征。在抑郁症中，假定的生物学内表型包括昼夜节律的紊乱、免疫功能失调、递质-受体-神经营养因子信号传递受损、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和其它HPA轴指标的改变，以及异常的大脑结构或情绪回路。本综述的目的是考察能够确定MDD易感性或确定最佳治疗选择的假定标记物。
治疗现状
使用当前MDD的诊断标准所进行的荟萃分析，以及对实践经验的研究结果提示，超过50%的患者在一次发作中无法通过抗抑郁药治疗而获得缓解。
由于缺少大规模的随机、对照试验，荟萃分析研究成为一种替代方法，用于评估比较不同抗抑郁药的相对疗效，以期能提供足够的效能以检测不同活性治疗之间的差异，并解决之前文献中的不一致问题。例如，一项荟萃分析的结果显示（Thase等，），文拉法辛的缓解率大约是45%，SSRIs和安慰剂分别为35%和25%；而艾司西酞普兰的缓解率高于其它SSRIs类药物，这种优势在基线症状较严重的抑郁患者中尤其明显（Kennedy等，），尽管其缓解率同样低于50%。这项荟萃分析只纳入了患者群、设计方法和结果指标具有可比性的试验。
“抑郁症的序贯治疗研究”（theSequencedTreatmentAlternativestoRelieveDepression,STAR*D）是迄今为止最大规模的MDD临床治疗实践研究。来自初级保健机构和精神专科机构的患者参加了基于临床测查评估的序贯治疗选择。在第一阶段的治疗中，大约例患者接受了长达14周的西酞普兰治疗。作为结果标准，将临床缓解定义为HRSD评分≤7，根据这个标准，低于30%接受西酞普兰治疗的患者达到缓解（Trivedi等，a）。将没有达到临床缓解，并同意继续参加第二阶段随机试验的患者分为两类，一类改用其他抗抑郁药物治疗，另一类采用增效策略，参加这两种治疗方案的患者，其累计缓解率不超过50%，并且这两类随机试验的治疗效果没有差异（Rush等，；Trivedi等，b）。但近例最初入组的参与者提供了DNA样本，以便研究治疗反应和临床缓解的遗传学变异（McMahon等，）。
抑郁症的发展途径和对抑郁症内表型的探索研究
在一系列设计精密，以双胞胎注册人群（包括两个性别）为基础的研究中，Kendler及其同事（和）鉴别出三条与重度抑郁发作有关的发展途径。第一条是内化途径，从遗传风险到神经质到早发型的焦虑障碍；第二条是外化途径，主要体现为行为障碍和药物滥用；第三条途径涉及范围广泛，包括各类逆境，从儿童期的危险因素，如不良家庭环境、儿童期性虐待经历、丧失亲人，到生命期任何一个阶段的创伤事件，社会支持程度低，学业成绩不良，离婚经历，以及近期应激生活事件和困境。在这些研究中，男女性别之间的相似性远远超过差异性，这一结果提示从“基因到表型”通路的复杂性。
昼夜节律
日常生活的紊乱是抑郁发作的核心症状，包括饮食、睡眠、是否有愉悦体验、是否感到精力充沛，这些日常活动受昼夜节律钟调节。调节人体昼夜节律的核团位于下丘脑前部的视交叉上核（supra-chiasmaticnucleus,SCN），其功能的发挥受明暗周期和褪黑激素的影响。抑郁患者表现出明显的节律紊乱，体现在各种激素（例如皮质醇、催乳素、生长激素和褪黑激素）的分泌时间和释放量，体温调节以及各种睡眠参数受到广泛干扰。各种节律调节治疗（例如光照疗法或睡眠剥夺疗法）的抗抑郁效果进一步证实昼夜节律紊乱是MDD的重要组成部分。对于褪黑激素激动剂作为假定抗抑郁药的兴趣也日益增长。
5-羟色胺
5-羟色胺（5-HT）在功能、神经解剖和治疗上都与抑郁症及其治疗有显著的相关性。5-HT参与调节睡眠、食欲、攻击行为、性功能、冲动性和心境。位于中缝核的5-HT神经元发出神经投射到多个关键脑区，包括海马、杏仁核、纹状体、前额叶皮质和下丘脑，这些脑区构成了抑郁症的神经环路。另外，HPA轴、免疫系统的紊乱也和血清素系统的紊乱相互关联的。
色氨酸耗竭（TD）是抑郁症中血清素功能失调的最稳定的指征之一，在女性中，TD与血清素转运体基因启动子的多态性有关（Neumeister等，）。来自基础研究的结果显示，TD还与海马齿状回中脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）的基因表达改变有关（Zetterstrom等，）。同时，抑郁症还与5HT1A受体结合能力的改变有关：与5HT1A受体转录有关的多态性可能与焦虑抑郁症的共病有关（Lesch和Gutknecht，）。STAR*D研究考察了对抗抑郁治疗敏感的表型与基因多态性的关系，发现编码5HT2A受体的HTR2A基因显著影响西酞普兰的治疗结果（McMahon等，）。然而，5-HT转运体（SERT）基因的启动子区域的多态性吸引了更多的哪里治疗白癜风病北京治疗白癜风比较好专科