第七节库欣综合征
库欣综合征(Cushingsyndrome，Cushing综合征)，由多种病因引起肾上腺分泌过多糖皮质激素(主要为皮质醇)所致。主要临床表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。
本病可归属于中医学“痰湿”“眩晕”“心悸”等范畴。
一、西医病因病理
库欣综合征的病因可分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性和非ACTH依赖性两类。ACTH依赖性是指下丘脑-垂体病变(包括肿瘤)或垂体以外某些肿瘤组织分泌过量ACTH和(或)ACTH释放激素(CRH)，使双侧肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇，皮质醇的分泌过多是继发的。非ACTH依赖性是指肾上腺皮质肿瘤或增生，自主分泌过量皮质醇。
1.依赖垂体ACTH的库欣病约占库欣综合征的70％，多见于成人，青少年、儿童少见，女性多于男性。垂体病变中最多见者为ACTH微腺瘤(直径10mm)，约占库欣病的80％，大部分病例切除微腺瘤后可治愈；ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受CRH(促ACTH释放激素)兴奋。约10％患者为ACTH大腺瘤，伴肿瘤占位表现，可有鞍外伸展。少数为恶性肿瘤，伴远处转移。少数患者垂体无腺瘤，而呈ACTH细胞增生，原因尚不清楚，可能由于下丘脑或更高级神经中枢的病变或功能障碍致促肾上腺皮质激素释放激素分泌过多，刺激垂体ACTH细胞增生，ACTH分泌增多。导致双侧肾上腺皮质呈弥漫性增生，主要是束状带细胞肥大增生，有时也可见网状带细胞增生，部分患者呈结节性增生。
2.异位ACTH综合征垂体以外的许多肿瘤组织(大部分为恶性肿瘤)可分泌大量有生物活性的ACTH，使肾上腺皮质增生，分泌过多皮质类固醇。临床上分为两型:①缓慢发展型:肿瘤恶性度较低如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似库欣病；②迅速进展型:肿瘤恶性度高、发展快，临床不出现典型库欣综合征表现，血ACTH，血尿皮质醇升高明显。
3.肾上腺皮质肿瘤肿瘤有良性与恶性两种，其中肾上腺皮质腺瘤约占库欣综合征的15％~20％，腺癌约占库欣综合征的5％。这些肿瘤自主分泌过量皮质醇，反馈抑制下丘脑-垂体，使血浆CRH、ACTH水平降低，故肿瘤以外同侧肾上腺及对侧肾上腺皮质萎缩。腺瘤一般为单个，偶为双侧或多个，圆形或椭圆形，多数直径为3~4cm，重10~40g有完整包膜，切面呈黄色或黄褐色，可有分叶。腺瘤体积小，生长较慢，不引起局部浸润或压迫症状。大多数腺癌的体积较大，直径常超过6cm，重量多超过g，压迫周围组织，呈浸润性生长，晚期可转移至肺、肝、淋巴结和骨等处。
4.不依赖ACTH的双侧小结节性增生此病又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病，是库欣综合征的罕见类型之一。此病患者双侧肾上腺体积正常或轻度增大，结节大小不等，多为棕色或黑色，由大细胞构成。一部分患者的临床表现同一般库欣综合征；另一部分呈家族显性遗传，称为Carney综合征，常伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房黏液瘤、睾丸肿瘤、垂体生长激素瘤等。血浆中ACTH很低，甚至测不出，大剂量地塞米松不能抑制。
5.不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生双侧肾上腺增大，含有多个良性结节，直径在5mm以上，一般为非色素性。垂体的影像学检查常无异常发现。其病因现已知与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关。肾上腺CT或MRI示双侧增生伴结节。
二、中医病因病机
本病的病因是情志不遂、饮食不节、劳倦体虚、久病阴阳两虚等。
1.湿热内盛情志失调，恼怒伤肝，肝失条达，郁而化火，加之肝木侮土，脾虚湿停，湿与火热之邪相夹；或劳倦伤脾，脾虚湿停，湿郁化热，湿热内盛；或饮食肥甘厚味、辛辣炙煿，酿生湿热；或外感六淫，湿热合邪，皆可发为本病。
2.阴虚火热素体阴虚，虚火内生，或久病湿热，耗气伤阴，阴虚阳亢，发为本病。
3.久病肾虚久病湿热，进而化火伤阴，最终阴损及阳，阴阳两虚，发为本病。亦有素体阴血不足者。
本病病位在肝、肾、脾，主要病机是情志失调，肝郁化火；或肝肾阴虚，虚火内生；或阴损及阳，阴阳两虚。病初热邪内蕴，以实为主，病久则肝肾阴虚或阴阳两虚，以虚为主。
库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇过多分泌引起代谢紊乱及多脏器功能障碍所致。
1.向心性肥胖、满月脸、多血质外貌向心性肥胖为本病特征之一。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。多血质与皮肤菲薄、微血管易透见有时与红细胞数、血红蛋白增多有关。
2.全身肌肉与神经系统患者肌无力，下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化，轻者表现为欣快感、失眠、情绪不稳、记忆力减退等，重者可发生类偏狂、精神分裂症或抑郁症等。
3.皮肤表现皮肤变薄，毛细血管脆性增加，轻微损伤即可引起毛细血管破裂，出现瘀点或瘀斑；在下腹部、大腿等处出现典型的紫纹。手、脚、指(趾)甲、肛周常出现真菌感染。异位ACTH综合征及较重库欣病患者的皮肤色素明显加深，具有鉴别意义。
4.心血管表现高血压常见，同时常伴有动脉硬化和肾小球动脉硬化。长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。
5.对感染抵抗力减弱长期皮质醇增高可抑制体液免疫和细胞免疫，抑制抗体形成与炎症反应，患者对感染的抵抗力明显减弱，肺部感染多见；化脓性细菌感染可发生蜂窝织炎、菌血症、感染中毒症。患者在感染后炎症反应往往不显著，发热不高，易漏诊而造成严重后果。
6.性功能障碍女性患者出现月经减少、不规则或闭经，多伴不孕；痤疮、多毛常见，明显男性化(乳房萎缩、长须、喉结增大、阴蒂肥大)者少见，如出现，要警惕肾上腺癌。男性患者表现为阴茎缩小，睾丸变软，性欲减退或阳痿。
7.代谢障碍过量皮质醇拮抗胰岛素的作用，抑制外周组织对葡萄糖的利用，同时加强肝脏糖原异生，血糖升高，糖耐量减低。皮质醇有潴钠排钾作用，患者有轻度低钾血症，明显者有低血钾性碱中毒。病程久者出现骨质疏松，可致腰背疼痛，脊椎压缩畸形，身材变矮，甚至出现佝偻、病理性骨折。儿童患者生长发育受抑制。
以下主要介绍各型库欣综合征所共有的检查异常，其余相关检查见表6-1。
1.血浆皮质醇浓度测定正常人血浆皮质醇水平有明显昼夜节律，早晨8时均值为(±66)nmol/L(范围~nmol/L)，下午4时均值为(.6±52.4)nmol/L(范围55~nmol/L)，夜间12时均值为(96.5±33.1)nmol/L(范围55~nmol/L)。患者血浆皮质醇水平增高且昼夜节律消失。
2.尿游离皮质醇在μmol/24h以上[正常人尿排泄量为~μmol/24h，均值为(±44)μmol/24h]因其能反映血中游离皮质醇水平，且少受其他色素干扰，诊断价值优。
3.小剂量地塞米松抑制试验每6小时口服地塞米松0.5mg，或每8小时口服0.75mg，连续2天，第2天24小时尿17-羟皮质类固醇不能抑制在基值的50％以下，或UFC不能被抑制在55nmol/24小时以下。
一、诊断
1.诊断要点有典型临床表现者，从外观即可作出诊断，但早期以及不典型病例，可无特征性表现，而以某一系统症状就医时易被漏诊。如实验室检查皮质醇分泌增多，失去昼夜分泌节律，且不能被小剂量地塞米松抑制，诊断即可成立。
2.病因诊断库欣综合征的病因诊断很重要，它是决定治疗方法的主要依据。应根据各型的临床特点，结合实验室检查、影像学检查作出正确的病因诊断。不同病因引起的库欣综合征的鉴别见表6-1。
二、鉴别诊断
1.部分肥胖症病人可有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经、腹部有白色或淡红色的细小条纹等类似于库欣综合征的表现，另一方面，早期、较轻的库欣综合征病人，可呈不典型表现。本病易与单纯性肥胖症相混淆，但肥胖症患者尿游离皮质醇不高，血皮质醇昼夜节律保持正常。
2.酗酒兼有肝损害者可出现假性库欣综合征，但在戒酒1周后，其临床症状、生化异常即消失。
3.抑郁症患者尿游离皮质醇、17-羟皮质类固醇、17-酮皮质类固醇可增高，也不能被地塞米松所抑制，但无库欣综合征的临床表现。
表6-1不同病因致库欣综合征的实验室及影像学检查鉴别诊断
续表
注:
①每次2mg，每6小时口服1次，连续2天，第2天尿17-羟皮质类固醇或尿皮质醇降至对照值的50％以下，表示被抑制。
②ACTH25U，溶于5％葡萄糖注射液mL中，静脉滴注8小时，共2天，正常人滴注日的尿17-羟皮质类固醇或尿皮质醇较基础值增加2倍以上。
一、治疗思路
治疗目的是去除病因，治疗原发病，提高患者的生活质量。西医治疗主要有手术、放射和药物治疗，对不同的类型其疗效相差很大。中医辨证论治，对改善患者的症状或体征通常有较好的疗效。但本病病因复杂，病程较长，单纯的中、西医治疗常难以获得理想的疗效，宜中西医有机结合，综合治疗，以提高疗效。在病因病理未明确时，各种治疗不可盲目使用，对病情严重的患者应首先采取措施改善其症状。
二、西医治疗
1.依赖垂体ACTH的库欣病
(1)经蝶窦切除垂体微腺瘤为目前治疗本病的首选疗法。该法治愈率高，手术创伤小，并发症较少，少数患者手术后可复发。手术时应在显微镜和电视监视下选择性切除微腺瘤，尽可能保留垂体的分泌功能，术后可发生一过性垂体-肾上腺皮质功能不足，需补充糖皮质激素，直至其功能恢复正常。
(2)若为垂体大腺瘤，应做开颅手术治疗，尽可能切除肿瘤。常不能完全切除，术后需常规辅以放射治疗，以免复发。
(3)如不能手术切除垂体腺瘤，或某种原因不能做垂体手术，病情严重者，宜做一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部或全部切除术，术后做激素替代治疗。为防止复发及发生Nelson综合征(表现为皮肤黏膜色素加深，血浆ACTH明显升高，并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大)，术后应做垂体放疗。
(4)影响神经递质的药物可用于辅助治疗，对于催乳素升高者，可试用溴隐亭治疗。此外，还可用血清素拮抗药赛庚啶、γ-氨基丁酸促效剂丙戊酸钠治疗本病以及Nelson综合征，可取得一些效果。
(5)如上述治疗不能获得满意疗效，可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时做双侧肾上腺切除术，但术后需终生激素替代治疗。
2.肾上腺肿瘤无论腺瘤或腺癌，均应尽早手术切除肿瘤。若是腺瘤，手术切除可获根治。
(1)肾上腺腺瘤尽可能切除肿瘤，保留肿瘤以外的肾上腺组织。腺瘤大多为单侧性，术后需较长期激素替代治疗。在肾上腺功能逐渐恢复时，替代剂量也随之递减，大多数患者于6个月至1年内可逐渐停用替代治疗。
(2)肾上腺腺癌应尽可能早期做手术治疗。未能根治或已有转移者用药物治疗，减少肾上腺皮质激素的产生量。
3.不依赖ACTH小结节性或大结节性双侧肾上腺增生做双侧肾上腺切除术，术后做激素替代治疗。
4.异位ACTH综合征明确ACTH起源，以治疗原发恶性肿瘤为主，视具体病情做手术、放疗和化疗。如能根治，库欣综合征可以缓解；如不能根治，则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞药。
5.阻滞肾上腺皮质激素合成的药物有以下数种:①双氯苯二氯乙烷(米托坦，O，P′-DDD):可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死，但不影响球状带。主要用于肾上腺癌。开始每天2~6g，分3~4次口服，在治疗1个月后，大部分患者的尿17-羟皮质类固醇、尿皮质醇排量下降。如疗效不明显，可增至每日8~10g，继续服用4~6周，直到临床缓解或达到最大耐受量，以后再减少至无明显不良反应的维持量。用药期间可适当补充糖皮质激素，以免发生肾上腺皮质功能不足。主要不良反应有胃肠道不适、嗜睡、眩晕、头痛、乏力等。②美替拉酮(SU，metyrapone):对皮质醇合成的酶有抑制作用，从而减少皮质醇的生物合成。每日2~6g，分3~4次口服。不良反应较少，仅轻度头痛、头昏，可有食欲减退、恶心、呕吐等。观察疗效需以血皮质醇为指标，尿17-羟皮质类固醇无意义。③氨鲁米特(aminoglutethimide):能抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，使皮质激素合成减少，对肾上腺腺癌不能根治的病例有一定疗效。每日用量为0.75~1.0g，分次口服。④酮康唑(ketoconazole):可使皮质类固醇产生量减少。开始时每日1~1.2g，维持量每日0.6~0.8g。不良反应有食欲减退、恶心、呕吐、发热、肝功能损害等，治疗过程中需定期观察肝功能。
6.库欣综合征患者进行垂体或肾上腺手术前后的处理因患者原来血浆皮质醇的水平甚高，一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌量锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险，故手术前后需要妥善处理。于麻醉前静脉滴注氢化可的松mg，以后每6小时1次，每次mg，次日起剂量渐减，5~7天可视病情改为口服生理维持剂量。剂量和疗程应根据疾病的病因、手术后临床状况及肾上腺皮质功能检查而定。
三、中医治疗
（一）辨证论治
1.肝火上炎证
症状:面红目赤，眩晕耳鸣，心烦易怒，口干口苦，女性月经失调，白带量多色黄，外阴瘙痒，舌质红，苔黄，脉弦滑有力。
治法:清肝泻火。
方药:龙胆泻肝汤加减。
2.中焦湿热证
症状:恶心呕吐，胸闷腹胀，口淡或口甜，脘腹嘈杂，倦怠嗜卧，头重如裹，舌质红，苔黄腻或厚腻，脉濡数。
治法:化湿清热，燥湿健脾。
方药:藿朴夏苓汤加减。若中焦湿热从阳化燥，身热不扬，汗出而热不减，大便干结者，可改用大承气汤加味。
3.肝肾阴虚
症状:满月脸，颜面潮红，口苦咽干，夜间尤甚，五心烦热，眩晕耳鸣，腰膝酸软，月经量少色红，或闭经，舌质红，苔少而干，脉细数或弦细。
治法:补肝益肾，滋阴清热。
方药:滋水清肝饮加减。
4.脾肾阳虚证
症状:神疲乏力，动则气促，口干不欲饮，耳鸣耳聋，腰膝酸软，畏寒肢冷，女子经闭不孕，男子阳痿遗精，舌胖嫩，苔薄，脉沉细弱。
治法:温补脾肾。
方药:右归丸加减。
（二）常用中药制剂
1.杞菊地黄丸功效:滋肾养肝。用于眩晕耳鸣，视物昏花等症。用法:口服，每日2次，每次6~9g。
2.金匮肾气丸功效:温补肾阳。用于肾虚水肿，腰膝酸软，小便不利，畏寒肢冷等症。用法:口服，每日2次，每次4~5g。
本病的预后取决于病变类型以及治疗是否及时、治疗方法是否得当等。病程较短者经有效治疗病情有望在数月后逐渐好转；如病程已久，肾的血管已有不可逆性损害者，则血压不易下降到正常范围。恶性肿瘤的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。腺瘤如早期切除，预后良好。
在日常生活和工作中注意生活规律，起居有度，劳逸结合，保持心情舒畅。本病部分患者有复发倾向，中断治疗后，应密切观察；部分患者需长期或终生皮质激素替代治疗，需严格掌握剂量，避免替代不足或出现严重的副作用。加强锻炼，增强体质，预防感冒。
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