文章来源：中华老年医学杂志,,35(05)
摘要心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常，心房电重构和结构重构是房颤发生的重要机制。在诱导异位活动触发和介导房颤重构相关信号通路激活中，细胞内钙(Ca2＋)处理异常起重要作用。另外，microRNA是一类新的调节基因表达的小非编码序列，已经发现其在电和结构重构中的重要作用。房颤新机制的发现有利于探索房颤的有效治疗，展现出良好转化医学运用前景。
心房颤动(房颤)是心血管事件发生和死亡的主要原因，是多种心脏疾病和生理功能退化改变引起心房重构的终末疾病，并且房颤自身也是电重构的重要原因[1,2]。年，Nattel等[3]针对房颤重构问题作了机制解析。有关心房重构的机制和心房重构在房颤疾病进程中所起的作用研究结果陆续报道。现重点阐述自年至今6年期间该领域的进展及新观点。
一房颤电重构和结构重构的病理生理学概述房颤的病理、生理机制主要包括：电重构，结构重构，自主神经系统改变和钙(Ca2＋)处理异常[4]。
1心房电重构和房颤：调控心房电生理特性的离子通道、离子泵和交换体均可由心房重构引起改变[5]。迄今为止电重构主要是降低L型Ca2＋电流(ICa-L)、整流背景钾电流(rectifierbackgroundK＋current，IK1)和乙酰胆碱调节钾电流(constitutiveacetylcholine-regulatedK＋current，IKACh)及与心肌电活动相关的缝隙连接蛋白半通道的异常表达和异常分布。电重构可产生折返，从而促发房颤。
1．ICa-L下调和房颤：
动作电位去极化过程中ICa-L进入细胞，从而激活肌浆网钙通道兰尼碱受体引起Ca2＋大量从肌浆网释放。Ca2＋跨膜转运(释放到细胞外)受钠/钙交换体调控，其引起内向电流，致使在动作电位4期心肌细胞去极化，导致延迟后除极(delayedafterdepolarizations，DADs)。
在房颤持续期间，快速心房率导致细胞内Ca2＋浓度增加，从而出现对抗慢性钙超载稳态防御机制，钙依赖性钙磷酸酶/核因子活化的T细胞(nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT)系统被激活。NFAT进入细胞核抑制编码L型钙通道Cav1.2基因转录，从而降低ICa-L。ICa-L降低可导致内向Ca2＋流减少，维持动作电位的平台期，缩短动作电位时程，从而促进房颤复发[2]。
2．IK1上调和房颤：
IK1主要由Kir2.1亚基组成，决定静息电位与3期复极化。内向整流电流(如IK1)是持续房颤折返机制的重要的因素，房颤中IK1上调；另一个重要的内向整流电流IKACh，由乙酰胆碱和迷走神经兴奋间接作用促使内向整流电流异质性增加和动作电位时程缩短，从而促发房颤。IKACh的活化受蛋白激酶C调控，从而导致房颤和Ca2＋超载[6]。
3．小电导钙激活钾通道上调和房颤：
细胞内Ca2＋浓度升高能激活由KCNN1/KCNN2/KCNN3基因编码的小电导钙激活钾通道，KCNN3的单核苷酸多态性与房颤的促发有关。最近研究结果表明，快速心房激动，如房颤，可能通过上调小电导钙激活钾通道表达，缩短动作电位时程从而增加房颤持续和易感性[7]。此外，非心肌细胞，如成纤维细胞(通过纤维化)、平滑肌细胞(心脏血管的变化或高血压)或神经元(改变自主神经调节)细胞的小电导钙激活钾通道激活也可促发房颤。
4．缝隙连接蛋白重构和房颤：
缝隙连接蛋白40和连接蛋白43介导心肌细胞间的电耦合。连接蛋白43，其由GJA1编码，在心肌组织表达；连接蛋白40，其由GJA5编码，主要表达于心房组织和心脏传导系统。缝隙连接功能的改变能促进诱发房颤的重构。GJA5错义突变可引起特发性房颤，GJA5启动子序列变异增加房颤的易感性[8]。
2心房结构重构和房颤：结构重构的特点是心房扩大和组织纤维化。在某些功能条件下，心房内径扩大是维持房颤双径路关键因素[9]。纤维化通过中断纤维束的连续性促发房颤，并可引起局部传导障碍。成纤维细胞和心肌细胞的生物电间的相互作用可能促发心律失常。心房纤维化是所有房颤重构的共同终末点，并可由此预测房颤的复发。此外，房颤也可促进心房纤维化，从而增加房颤患者抗心律失常治疗难度[10]。
3自主神经系统的改变和房颤自主神经系统通过调节心房放电促进房颤的发病和维持。肾上腺素能通过钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMkinaseⅡ，CaMKⅡ)的磷酸化和蛋白激酶A激活增加ICa-L、RyR2(Ryanodinereceptor)的开放率和肌浆网内Ca2＋负荷。致使DADs风险提高，在重构的心房中肾上腺素能活化可促进各种异位活性点形成，在促发房颤中至关重要[11]。房颤相关重构可导致自主神经兴奋性增强，增加房颤基底的易损性[12]。
4钙调节异常和房颤Ca2＋处理异常能显著增加DAD相关的心房异位起搏点活性。长期持续性房颤患者，DADs的风险和触发活性均增加，表现为CaMKⅡ的活性增强，使CaMKⅡ过度磷酸化和RyR2开放率增加，从而导致CaMKⅡ依赖性肌浆网内Ca2＋泄漏增加。此外，任何异常Ca2＋释放，导致钠/钙交换体上调，从而增加DAD产生的内向电流。持续快速的房颤心律使CaMKⅡ的激活，致使细胞内Ca2＋负荷，这种异常由重构引起。
复杂得多回路折返可维持持续性房颤，异位起搏点激活导致房颤再发[13]。最近研究发现在阵发性房颤患者中，DADs可能在致心律失常中起着重要作用。主要机制包括受磷蛋白的高度磷酸化，RYR2异常(包括RYR2过表达，在RyR2的不磷酸化情况下增加钙通道开放率)[14]。这些异常可能由心脏疾病或先天疾病引起，而不是由房颤二次重构引起。
二心房重构的信号传导系统1钙信号和电重构最近研究阐明了诱导房颤相关重构的心肌细胞和成纤维细胞的分子机制，突出在心房重构中钙信号起核心作用。除了下调Cav1.2亚基的转录和ICa-L，NFAT核易位的房颤，miR-26表达亦减少。MiR-26的靶基因是编码Kir2.1离子通道的KCNJ2，并且下调miR-26而导致IK1的上调是促进房颤持续的重要因素[15]。
在房颤中，快速心房率导致持久Ca2＋负荷和房颤-诱导活性氧化物的形成，使CaMKⅡ被激活。CaMKⅡ调节Ca2＋的关键蛋白如LTCC，RyR2和受磷蛋白的活性，促进DADs和异位起搏点激活。CaMKⅡ磷酸化也可以激活重构的下游效应器，如Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶，核因子κB(nuclearfactorκB，NFκB)和Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶均在心房重构中起重要作用。研究结果显示，NFkB调节与房颤相关的促炎基因[16]。
血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AT-Ⅱ)和其他促纤维化介质使二酰基甘油量增加，从而激活蛋白激酶C。常规的蛋白激酶C是通过增加细胞内Ca2＋浓度以介导下游信号传导级联反应，如促分裂原活化蛋白激酶和NFkB，使多种细胞功能变化，如成纤维细胞的活化、心肌细胞肥大和促发炎症，从而影响全心房电功能。
2钙信号和结构重构成纤维细胞是心脏结构重构主要成分。成纤维细胞为缺乏电压门控钙通道的非兴奋细胞。其具有2种主要细胞内钙调节机制，肌醇三磷酸通过与电压无关的钙渗透细胞膜通道(如牵张激活离子通道，受体操纵通道和Ca2＋存储消耗式通道)介导从内质网(是非兴奋细胞钙贮存细胞器，类似于在心肌细胞中肌浆网)的Ca2＋释放[16]。
加)引起成纤维细胞增殖和分化成肌成纤维细胞，促进纤维化[17]。
在成纤维细胞中渗透瞬时受体电位TRP通道是Ca2＋进入胞浆的重要通道。房颤患者右心房组织分离的T成纤维细胞和持续窦性心律对照组相比较时M型TRP(TRPmelastatin-related7，TRPM7)相关的通道表达上调。TRPM7敲除能抑制成纤维细胞分化[18]。转化生长因子-β(TGF-β)由成纤维细胞和心肌细胞产生，是调节心房纤维化的主要因素。
在心肌细胞和成纤维细胞中AT-Ⅱ刺激可增加TGF-β基因转录和蛋白质的合成，自分泌和旁分泌的TGF-β和AT-Ⅱ激活的2/3Smad信号可使心房纤维化增加。在持续性房颤的心房心肌细胞中，快速心房率能诱导旁分泌AT-Ⅱ，从而导致相邻的心房纤维细胞分泌TGF-β，促进心房纤维化[19]。因此，TRPM7敲除抑制TGF-β是成纤维细胞由钙介导调节纤维化主要方面。心房TRP标准3(TRPcanonical3，TRPC3)通道可以抑制成纤维细胞增殖和肌成纤维细胞分化[17]。
研究结果表明，细胞Ca2＋负荷在心房结构重构起关键作用。小鼠过表达环磷酸腺苷反应元件调节(cyclicadenosinemonophosphateresponseelementmodulator，CREM)的变异，诱发年龄相关的房性心律失常[20]。CREM转基因小鼠出现明显的心房扩张、纤维化、传导减慢和肌浆网内Ca2＋泄漏增加。
利用RyR2-SA-TG(CaMKⅡ的非磷酸化)长期预防RyR2的Ca2＋泄漏的CREM转基因小鼠出现延迟心房异位起搏，从而防止心房结构重构，并消除房颤的触发[21]。细胞内钙的积累不仅可导致DADs的危险性和触发的活性增加，而且导致长期心房结构重构。这些研究对于促发房颤的潜在机制提供新的视角。
三MicroRNA和房颤MicroRNA(miRNA)是小非编码RNA(W22核苷酸)负调控靶基因。在病理条件下心脏miRNA表达发生多功能改变，并在许多方面发挥病理、生理作用。心脏中miRNA表达和功能受多种因素影响。RNA聚合酶Ⅱ是在标准转录因子介导调控下的主要miRNA(～0个碱基对)转录产物。当miRNA功能区域与靶mRNA间的互补性高时，mRNA的稳定性下降。MiRNA广泛作用于心房重构过程，对于特定miRNA的作用论述如下。
1MiR-1与心房重构MiR-1大量表达于心肌细胞(但不包括成纤维细胞)。发生心肌梗死时miR-1表达增加，KCNJ2(编码IK1)和GJA1(编码蛋白43)表达减少。有研究结果表明，房颤患者中miR-1的表达减少导致IK1表达增加。在心力衰竭的患者中，MIR-1靶蛋白磷酸酶和miR-1的表达增加可激活钙依赖性心律失常，从而增加房颤发生[22]。
2MiR-21与心房重构MiR-21的靶蛋白是快速发育生长因子1，成纤维细胞ERK信号传导的负调节物。心肌梗死后心力衰竭大鼠模型显示，房颤-促进纤维化重构引起miR-21表达增加，并降低快速发育生长因子1的表达和增加ERK磷酸化；miR-21的敲除能抑制左心房纤维化和抑制房颤促发。在房颤患者左心房组织中可见miR-21表达增加和快速发育生长因子1表达减少，小鼠房颤模型中miR-21表达增加。并且研究发现心肌梗死小鼠中，敲除miR-21的基因可抑制心房纤维化[23]。
3MiR-26与心房重构敲除miR-26基因导致IK1表达增加从而促发小鼠房颤。主管基因编码的miR-26具有多个NFAT结合位点。在房颤患者和房颤犬模型中miR-26的表达降低，因此，NFAT依赖的miR-26的表达减少导致IK1的表达增加，从而促发房颤[15]。
亦有研究结果表明，miR-26促进心房结构重构。犬心房纤维母细胞miR-26敲除能增加TRPC3表达。在房颤犬的左心房成纤维细胞中可发现NFAT核易位。在犬心房纤维母细胞中，使用NFAT阻滞剂增加miR-26的表达和减小TRPC3蛋白水平，从而证实NFAT和miR-26对TRPC3的调节[17]。
4MiR-29与心房重构TGF-β负调节miR-29的表达，并且miR-29是细胞外基质的靶基因，如胶原1和原纤蛋白-1基因。在心力衰竭犬的左心房中，miR-29的表达减少能促进房颤基质纤维化，miR-29靶向细胞外基质基因(1型胶原蛋白和3型胶原蛋白)的表达增加。此外，房颤患者中血浆和心房组织的miR-29水平降低，表明miR-29作为生物标志物有潜在价值[24]。
5MiR-和miR-59与心房重构TGF-β和TGF-β受体的定位分别是miR-和miR-。对狗长期使用尼古丁刺激，从而模拟持续吸烟，此模型狗显示心房纤维化重构。在心房成纤维细胞中，尼古丁可降低miR-和miR-的表达和上调TGF-β和TGF-β受体，增加胶原蛋白的生成[25]。在心脏成纤维细胞miR-也作用于胶原1，其下调直接增加细胞外基质生成[26]。
6miR-与心房重构MiR-的靶基因为L型钙通道CACNA1C(α亚基)和CACNB1(β1亚基)。房颤犬的心房肌miR-表达增加。心肌特异性的miR-过表达小鼠易患房颤，而miR-基因敲除可恢复CACNA1C和CACNB1表达，从而降低房颤的发病率[27]。
四转化应用和展望从心房纤维化结构重构促发房颤首次报道至今已有十余年[28]，人们已经逐渐认识到房颤心房重构病理、生理的重要性。现代心房成像方法可用以检测、定位和量化心房纤维化变性。新发现的生物标志物对于监测疾病活动和治疗效果，对各种房颤疑似患者有重要运用价值[29]。人类正运用心房成像方法结合心功能生物电的高度复杂的数学模型来深入了解心房纤维化促发人类房颤的机制，以机制为基础的研究为新的有效治疗的带来希望。
激活体内映射的方法可以实现特定房颤机制的靶向治疗，可在心房基底和促发或维持房颤机制之间作用，从而有效治疗房颤。心房重构在房颤的作用和机制的认识导致针对靶向心房折返基质以提供更为具体的治疗方法。上游疗法是描述针对折返基质引起重塑治疗方法，对明确足够早发现高危患者，可采取安全和有效的干预治疗[30]。Ca2＋处理异常在房颤的重要性，发现了针对特定的Ca2＋处理元件干预治疗。MiRNA作用于房颤的研究，为基因诊断以及靶向治疗提供依据[31]。
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