摘要
背景：心脏移植术前使用左心室辅助装置(LVAD)的过渡治疗是等待心脏移植(HT)的患者针对心力衰竭的一种主要治疗手段。关于HT的适应症,接受常规医疗管理的患者和等待进行HT并接受前期过渡治疗的患者之间并无差异。本研究的目的是评估带有LVAD的过渡治疗对移植术后患者存活率的影响，描述常规治疗和接受LVAD过渡治疗的患者1年死亡率的差异,并评估在接受HT时带有及未带有LAVD患者之间1年死亡率的危险因素的差异。
方法：本研究基于联合器官共享数据库;确定了在年至年之间接受HT的名成人单器官移植受者。患者在接受HT时进行LVAD的可能性匹配分析。Kaplan-Meier生存评估用于明确BTT对患者1年和5年死亡率的影响。使用Logistic回归分析评估带有LVAD的BTT患者与接受药物治疗的BTT患者基于不同阈值下的临床多种变量在1年死亡率的比值比(OR)差异。
结果：相对于接受药物过渡治疗的患者,接受机械过渡治疗的患者早期死亡率更高：1年死亡率分别为7.2%和9.5%(P0.)。同时,BTT患者的一年死亡风险增加：肾小球滤过率约为40-60mL-min-1.73m2(OR,1.69,P=0.);而肾小球滤过率40mL-min.1.73m2(OR,2.16,P=0.)。体重指数为25-30kg/m2(OR,1.88,P=0.)及30kg/m2(OR,2.11,P0.)的患者中也观察到了类似的趋势。根据患者BTT情况和存在的危险因素(包括年龄60岁，估计肾小球滤过率40mL-min-1.73m2,体重指数30kg/m2的)进行分层后,接受LVAD治疗和接受药物治疗的中、高风险组的患者1年死亡率有显着性差异：高风险BTT组患者的1年死亡率为17.6%，而高风险药物过渡组患者的1年死亡率为10.4%。
结论：尽管由于可移植器官的缺乏和能够提高等待移植期间的患者生存率，HT前接受LVAD的辅助治疗十分必要，但该过渡治疗方案能明显增加HT术后患者的早期死亡率。对于接受机械支持辅助治疗的患者可能需要更仔细地评估HT的适应症。
前言
永久、连续血流的左心室辅助设备（LVAD)作为心脏移植术前的过渡治疗(原文内容直译为移植桥BTT,下文用BTT指)В成为等待心脏移植(HT)患者广泛采用的治疗方案。国际心脏和肺移植协会的最新报告显示，年超过50%接受HT的患者通过机械循环支持过渡，其中大多数接受了永久性LVAD。尽管先前的多项研究表明，LVAD可降低等待HT的患者的死亡率及减轻患者已有症状的恶化，但有关LVAD对移植后预后影响的报道其结果相互矛盾。较早的单中心研究无法证明BTT对HT术后患者的生存率有无不良影响。
随后有研究表明LVAD对患者的预后有负面影响，尤其是对于在HT之前接受LVAD支持时间较长的患者。最新的数据还表明：接受LVAD支持的患者可能会增加原发性移植物功能障碍(PGD)和围手术期血管麻痹的风险,二者都能够影响移植术后的早期死亡率。最后要注意的是：尽管各个移植中心的治疗规范存在显著差异，但目前已经列出的关于HT的适应症并未区分药物过渡治疗和机械过渡治疗的患者。
本研究的目的是评估接受联合LVAD的过渡治疗对移植术后生存率的影响，描述接受药物过渡治疗和机械过渡治疗患者1年死亡率的原因差异，进而评估接受HT时带有及未带有LAVD患者之间1年死亡率的危险因素的差异，并探讨这些差异对未来心脏分配评分系统发展的潜在影响。
名词解释
LeftVentricularAssistDevices(LVAD)：左心室辅助装置，是在左心室不能满足系统灌注需要时，给循环提供支持的心脏机械性辅助装置。左心室辅助装置使血流由左心房或左心室流出,然后送至主动脉，血液泵的流入口和流出口装有阻止血液逆流的人工瓣膜，血液的驱动用压缩空气做动力，同时装有与心电图同步的自动调节装置，是等待心脏移植重要的过渡治疗之一。
hearttransplantation(HT)：心脏移植术
primarygraftdysfunction(PGD)：原发性移植物功能障碍
方法
研究设计、变量和定义
查询互联的器官共享网络(UNOS)数据库，定在年至年之间接受HT的单器官移植的成年患者(≥18岁)。根据本研究的目的，接受永久、持续血流LVAD治疗的患者在接受HT时被认为具有BTT。本研究排除了接受永久、搏动血流的LVAD置入的患者；接受体外装置(包括静脉动脉体外膜性氧合)的患者和接受全人工心脏治疗的患者。
数据分析
对所有基线变量进行了描述性分析,连续变量用均值和标准差表示，分类变量用数字和百分比表示。通过独立的Studentt检验和X2检验评估接受LVAD治疗的BTT患者和接受药物治疗的BTT患者在基线特征方面的差异。在接受HT时关于LVAD支持治疗的的倾向评分是通过多因素logistic回归分析得出的。Kaplan-Meier生存曲线评估移植后早期和晚期生存率的差异，对数秩检验用于比较移植时带有和未带有LVAD的患者生存率的差异。单因素和多元逻辑回归分析分别用于确定接受机械支持治疗的BTT患者和接受药物治疗的BTT患者1年死亡率的危险因素。
结果
接受LVAD治疗的BTT患者的人口学信息和总体情况
如图1所示，本研究共纳入例患者。其中，接受LVAD的BTT患者为例(37.3%)，接受药物治疗的BTT患者为例(62.6%)。在研究期间，接受LVAD的BTT患者的比例有所增加，因此截止年，将近50%的患者在HT之前得到了机械支持(如图2A所示)。这种趋势与列表等待时间增加的情况同时存在，这主要是由于BTT患者列表等待时间增加所造成的(如图2B所示)。
在接受HT时带有LVAD的患者中，HT术前的支持时间也有增加的趋势(如图2C所示)。根据最初登记时是否存在LVAD支持，治疗策略由最初的终身支持治症转变为实施心脏移植治疗的BTT患者的数量在研究期间也显著增多(如图2D所示)。
图1.为本试验设计流程。
本研究共纳入例患者。其中，接受LVAD的BTT患者为例(37.3%)，接受药物治疗的BTT患者为例(62.6%)。在研究期间,接受LVAD的BTT患者的比例有所增加，因此截止年，将近50%的患者在HT之前得到了机械支持(图2A)。这种趋势与列表等待时间增加的情况同时存在，这主要是由于BTT患者列表等待时间增加所造成的(图2B)。在接受HT时带有LVAD的患者中，HT术前的支持时间也有增加的趋势(图2C)。根据最初登记时是否存在LVAD支持，治疗策略由最初的终身支持治疗转变为实施心脏移植治疗的BTT患者的数量在研究期间也显著增多(图2D)。
纳入研究人群在进行倾向评分匹配/移植术前的特征如表1所示。接受LVAD治疗的BTT患者以男性居多,同时合并症的患病率也较高,包括糖尿病和吸烟史,并且具有较高的BMI,此外0型血的比例也较高。在接受药物治疗的BTT患者中,有15%的患者发生了非扩张型心肌病,包括限制性心肌病,肥厚型心肌病和先天性心脏病,而接受LVAD的BTT患者仅占2%。eGFR、供体年龄以及移植物缺血时间在临床意义上无显著性差异。接受LVAD的BTT患者列表等待的中位时间为天，而接受药物治疗的BTT患者只有60天。
表1.纳入研究人群在进行倾向评分匹配/移植术前的特征。
接受LVAD治疗的BTT患者以男性居多，同时合并症的患病率也较高，包括糖尿病和吸烟史，并且具有较高的BMI，此外0型血的比例也较高。在接受药物治疗的BTT患者中,有15%的患者发生了非扩张型心肌病,包括限制性心肌病，肥厚型心肌病和先天性心脏病，而接受LVAD的BTT患者仅占2%，eGFR、供体年龄以及移植物缺血时间在临床意义上无显著性差异。接受LVAD的BTT患者列表等待的中位时间为天，而接受药物治疗的BTT患者只有60天。
接受LVAD的BTT患者的预测因子以及倾向性评分的产生
男性、种族、吸烟史、血型、BMI、心力衰竭原因、UNOS上登记的病情信息、移植时UNOS登记的病情信息、功能状态、列表等待时间、eGFR，PVR和UNOS登记位置与接受LVAD用于BTT密切相关(如表2所示)。
通过倾向评分匹配,接受机械支持治疗的BTT患者和接受药物治疗的BTT患者之间的基线特征得到了很好的平衡（如表3所示)。
如表2.所示，男性、种族、吸烟史、血型、BMI、心力衰竭原因、UNOS上登记的病情信息、移植时UNOS登记的病情信息、功能状态、列表等待时间、eGFR，PVR和UNOS登记位置与接受LVAD用作BTT密切相关。
如表3.所示，通过倾向评分匹配，接受LVAD支持治疗的BTT患者和接受药物治疗的BTT患者之间的基线特征总体上得到了很好的平衡，只有中风史，是否置入自动内置式心脏除颤器以及列表等待时间大于6个月的患者数量三项仍存在显著性差异。
在BTT期间接受LVAD治疗对HT术后存活率的影响
在HT术后第一年，共有例患者(8.0%)发生死亡。
在多变量模型中，包括接受LVAD治疗的BTT和在倾向性匹配分析后各组之间仍然存在显著差异的其他协变量，只有接受LVAD的BTT(OR为1.42,[95%CI,1.17-1.73]；P=0.)和列表等待时间6个月（OR为1.31，95%Cl,1.07-1.61];；P=0.)与HT术后1年死亡率相关。
随后，将调整后的Kaplan-Meier生存期预估值用于评估倾向匹配分析中接受LVAD的BTT对HT术后短期和长期生存率的影响(如图3A所示)。在HT术后第1年时，有92.8%的接受药物治疗的BTT患者存活，而接受LVAD的BTT患者的这一比例为90.5%(对数秩和P0.)。在HT术后第5年，上述组间的差异减小：有78.9%的接受药物治疗的BTT患者存活，而接受LVAD治疗的BTT患者为78.0%(如图3B所示)。
基于Kaplan-Meier存活率预估值的HT术后1年生存率证实：移植后的第1年内，上述两组间1年生存率差异无统计学意义(如图4所示)。在不同的时间点评估纳入患者死亡的累积发生率时，大多数发生在HT术后早期(如表4所示)。
如图3.所示，在HT术后第1年，有92.8%的接受药物治疗的BTT患者存活，而接受LVAD的BTT存活患者的比例为90.5%。在HT术后第5年，上述组间差异减小：有78.9%的接受药物治疗的BTT患者存活，而接受LVAD治疗的BTT患者为78.0%。
图4所示，基于Kaplan-Meier存活率预估值的HT术后1年生存率证实：移植后的第1年内，上述两组间1年生存率差异无统计学意义。
表4.在不同的时间点评估纳入患者死亡的累积发生率时，大多数死亡发生在HT术后早期。
置入设备特异性的、关于HT术后早期死亡率的风险因素
共有例接受LVAD的BTT患者在接受LVAD植入时被评估为UNOS分级1A，其中例(43.3%)因设备相关的并发症而使评估等级升级，包括例(14.7%)发生设备相关血栓,例(41.9%)发生设备相关感染，90例(12.1%)发生设备故障，46例(6.2%)发生室性心律不齐以及例（25.2%)发生其他使得评估等级升高的情况。
在接受LVAD治疗的BTT患者组和接受药物治疗的BTT患者组间引起HT早期死亡的原因分析
在移植后第一年的例死亡中，中位死亡时间为48天。的最常见的死亡原因是心血管(23.1%)、感染(21.3%)和器官衰竭(15.9%；图ⅢA在线数据补充)。在心血管疾病中死亡最多常见原因为unos定义的PGD(51.9%)，影响BTT患者数(n=35)的2倍接受医疗管理的人数。
在接受LVAD治疗的BTT患者组和接受药物治疗的BTT患者组间引起HT术后早期死亡的危险因素比较
随后,我们分别在接受LVAD治疗的BTT患者组和接受药物治疗的BTT患者组间评估了倾向匹配人群中HT术后早期死亡率的危险因素。尽管年龄和肾功能是两组间发生早期死亡的重要预测指标，但仅BTT患者的BMI、PVR和缺血时间HT术后1年死亡率显著相关。相比之下，仅在接受药物治疗的BIT患者中，供体年龄才是重要的预测指标。
然后，我们根据年龄，eGFR、BMI、PVR、缺血时间和供体年龄的各种i值，评估了在接受LVAD治疗的BTT者组和接受药物治疗的BTT患者组间的1年死亡率的OR(如图5A所示)。我们发现在BBT患者和接受药物治疗患者之间，BTT患者的风险显着增加，剂量依赖性也更加明显。同时，eGFR水平的影响也较为显著，尤其是对于那些eGFR为40至60mL-min-1.73m2的患者(OR为1.69,(95%Cl，1.19-2.39);P=0.)和40岁mL-min-1.73m2（或约2.16，[95%CI，1.26-3.69];P=0.)的患者。
BMl＞30kg/m2的接受LVAD治疗的BTT患者的HTЖi1年死亡风险增加了2倍（OR为2.11[95%CI,1..00];P0.].PVR大于2个伍德单位的接受LVAD治疗的BTT患者比具有类似PVR的接受药物治疗的BTT患者更高的风险。
如图5B所示,其通过Kaplan-Meier生存预估根据风险分层和BTT状态对HT术后一年死亡率的进行了估计。尽管低危BTT患者和非BTT患者的预后相似，但中危BTT患者和高危BTT患者的1年死亡率与接受药物治疗的患者者相比有显著差异。尤其是通过Kaplan-Meier生存曲线对高危BTT患者1年生存率的估计低得令人无法接受，只有82.4%的高危BTT患者能够活到1年，而高危BTT患者接受药物治疗的HT术后1年存活率为89.6%。
讨论
如图5B所示,其通过Kaplan-Meier生存预估根据风险分层和BTT状态对HT术后一年死亡率的进行了估计。尽管低危BTT患者和非BTT患者的预后相似，但中危BTT患者和高危BTT患者的1年死亡率与接受药物治疗的患者者相比有显著差异。尤其是通过Kaplan-Meier生存曲线对高危BTT患者1年生存率的估计低得令人无法接受，只有82.4%的高危BTT患者能够活到1年，而高危BTT患者接受药物治疗的HT术后1年存活率为89.6%。
这意味着，许多患者只有在eGFR、PVR、BMI等危险因素指标下降或出现相应并发症后，才可以进行HT。因此,对于当代许多患者而言，接受LVAD植入的决定通常与接受HT的决定在时间和空间上是分开的。
因此,如本研究所示,越来越多的患者在机体接受长时间的非搏动性、非层状血流之后进行HT,这可能导致外周血管炎症反应、内皮细胞功能障碍和末梢器官脉管间质纤维化的等适应不良的变化。尽管无脉搏血流对设备相关并发症（包括中风和胃肠道出血)的影响已开始阐明，但长期无脉状态对HT术后生理、围手术期发病率和死亡率的影响仍然未知。
本研究的主要发现是接受药物治疗的BTT患者和接受LVAD治疗的BTT患者在HT术后短期生存率上的显著性差异。最近的单中心研究也未能证明BTT患者和非BTT患者在HT术后结局之间存在显著差异,尽管许多研究规模较小，且使用的是旧式的脉动血流仪。
我们下一步的工作是评估引起HT术后早期死亡的原因。我们发现在HT术后的第1年内，心血管相关的死亡、感染和多器官衰竭是最常见的死亡原因。在心血管相关的死亡原因中，PGD是引起死亡最常见的原因，能够同时影响接受LVAD的BTT患者和接受药物治疗的BTT患者。这证实了目前已发表的多项研究结果,这些结果均表明接受LVAD的BTT患者合并PGD的风险增加，我们的临床经验也与之相符，这可能是HT术后死亡率增加的潜在机制之一。
本研究同时证明了BMI的相关发现。除40至50岁这一年龄阶段外，各年龄段的术后1年死亡率似乎差别不大，与接受药物治疗tt者相比,BTT患者中高BMI(30kg/m2)的比例明显更高,这可能解释了这种趋势。
本研究也存在许多固有的局限性。首先，由于本研究为回顾性研究,同时收集数据有着预定时间点，因此在数据收集的过程中未能包括有关LVAD植入时患者状态和灵敏度的重要信息。同样地,通常难以确定与LVAD植入有关的右侧心脏导管插入术的时机。由各个机构对死亡的患者的死亡原因进行了编码,但是某些死亡原因(包括PGD)尚未得到普遍定义。
尽管本研究采用倾向性匹配分析，努力消除接受药物治疗和接受LVAD治疗的BTT患者的对比过程中的偏倚，但我们必须承认在本研究的分析中仍然存在残留混杂偏倚的可能性。此外，由于风险分层方法未在相关验证队列中验证，因此我们的分析可能高估了各组之间的死亡率差异。最后，本研究的数据来自大型注册列表，从而增加了数据丢失和数据输入错误的可能性。
由于可移植器官的缺乏以及能够提高晚期心衰患者等待移植期间的生存率的情况，HT前接受LVAD的辅助治疗显得十分必要，但该过渡治疗方案能明显增加HT术后患者的早期死亡率。对于接受机械支持辅助治疗的患者可能需要更仔细地评估HT的适应症。这些发现在今后的心脏佩戴系统的开发和完善过程中应予以考虑。
1.TrubyLK,GaranAR,GivensRC,TakedaK,TakayamaH,TrinhPN,YuzefpolskayaM,FarrMA,NakaY,ColomboPC,TopkaraVK.Ventricularassistdeviceutilizationinhearttransplantcandidates:nationwidevariabilityandimpactonwaitlistout