原发性醛固酮增多症疾病谱的扩展：对诊断、发病机制和治疗的启示
TheExpandingSpectrumofPrimaryAldosteronism:ImplicationsforDiagnosis,Pathogenesis,andTreatment
翻译
首都医科医院杨金奎教授
审校
医院朱大龙教授
翻译专家简介杨金奎教授
一级主任医师，教授
博士生及博士后导师
?现任北京市糖尿病研究所所长，首都医科医院内分泌科主任，首都医科大学内分泌与代谢病学系主任，享受国务院特殊津贴专家；
?民盟中央委员，北京市人大代表，年入选“北京学者”；
?中国医师协会全科医师分会副会长、内分泌与代谢病医师分会常委兼副总干事；
?中华医学会糖尿病分会副秘书长；
?中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会副主任委员；?《EndocrineReviews》中文版编委，重点开展糖尿病微血管病变临床研究和胰岛功能基础研究。作为首席科学家承担国家重点研发项目1项，主持国家自然科学基金重点、国际合作及面上项目共7项。发表论文篇，被引次。代表性论文发表在DiabetesCare(最新影响因子15.3)共4篇，CellReports1篇，NatureCom1篇，Diabetes2篇。其中近10年以第一/通讯作者发表SCI论著54篇。作为第一完成人，获得省级科技奖6项，国家新药证书2项。审校专家简介朱大龙教授
医学博士，二级主任医师，教授，
南京大学、北京协和医学院、南京医科大学博士生导师，博士后导师
?现任医院内分泌科主任，享受国务院政府特殊津贴；?中华医学会糖尿病学分会主任委员；?《EndocrineReviews》中文版主编、《JDiabetes》、《DiabetesCare》中文版、《Diabetes》中文版、《中华糖尿病杂志》等副主编；
?在LancetDiabetesEndocrinol、JHepatol、DiabetesCare、Diabetes、Diabetologia、JCEM等杂志以第一及通讯作者发表SCI论文71篇，总影响因子分。研究成果获江苏省科学技术奖二等奖、中华医学科技奖三等奖、江苏医学科技奖二等奖、江苏医学新技术引进奖二等奖、中国胰岛素分泌研究组胰岛素分泌研究成就奖、及年度中国糖尿病十大研究最具影响力奖。荣获国之名医?卓越建树、十大医学促进专家荣誉称号、江苏医师奖等。原文作者：AnandVaidya,1PaoloMulatero,2ReneBaudrand,3andGailK.Adler1
原文作者单位：1CenterforAdrenalDisorders,DivisionofEndocrinology,Diabetes,andHypertension,BrighamandWomen’sHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts;2DivisionofInternalMedicineandHypertension,DepartmentofMedicalSciences,UniversityofTorino,Torino,Italy;and3ProgramforAdrenalDisordersandHypertension,DepartmentofEndocrinology,PontificiaUniversidadCatolicadeChile,Santiago,,Chile摘要：原发性醛固酮增多症是以体内自主性醛固酮分泌且不受肾素、血管紧张素II和体内钠状态调控为特征的临床综合征。其有害作用是通过体内盐皮质激素受体的过度激活导致众所周知的循环容量负荷增加、高血压、低钾血症和代谢性碱中毒，同时增加心血管、肾脏疾病以及死亡风险。几十年来，关于原发性醛固酮增多症的定义、诊断和治疗方法基本保持不变，且通常仅侧重于发现和治疗严重的疾病类型。然而新的证据表明，原发性醛固酮增多症的实际患病率要更高，并且即使轻度和非经典形式的肾素非依赖性醛固酮分泌依然可导致心血管风险增加，而这种情况可能更为常见。为了预防醛固酮介导的靶器官损害，公共卫生需要努力提高诊断不同严重程度原发性醛固酮增多症的能力，同时优化治疗方法，以充分降低由此导致的心血管和肾脏疾病风险增加。本综述从生理学角度探讨原发性醛固酮增多症的诊断、发病机制和治疗。现有证据表明，根据疾病的严重程度，原发性醛固酮增多症具有广泛的疾病谱，从轻型到典型类型都与心血管风险增加相关。此外，来自遗传学研究的新证据可能解释了原发性醛固酮增多症的发病机制及其与不同表型的严重程度谱和发病率的理论联系。最后，在总结现有临床研究证据基础上，提出原发性醛固酮增多症的最佳治疗策略。
基本要点?原发性醛固酮增多症的特征是与肾素、血管紧张素II和钠状态无关的醛固酮自主性分泌。
?原发性醛固酮增多症的危害是由盐皮质激素受体的过度激活介导的，由此导致循环容量负荷加重、高血压、低钾血症和代谢性碱中毒，并增加心血管、肾脏疾病以及死亡的风险。
?原发性醛固酮增多症表现为广泛的疾病谱，从轻症到典型表现且均与心血管风险相关。
?新的证据表明，原发性醛固酮增多症的患病率比以前认识的要高得多，较轻和非经典形式的肾素非依赖性醛固酮分泌更常见，并导致心血管风险增加。
?遗传和基础研究可能解释了原发性醛固酮增多症的发病机制及其与不同表型的严重程度谱和发病率的理论联系。
?原发性醛固酮增多症治疗中单纯的血压控制不足以有效降低心血管和肾脏疾病风险。事实上，可能需要有效拮抗病理性醛固酮-盐皮质激素受体相互作用的影响。
全文
Article
醛固酮和原发性醛固酮增多症简史
ThomasAddison于年发表了影响深远的观察结果[1]，其中他描述了一系列患者，这些患者经历长期和逐渐加重的乏力、循环功能障碍和皮肤色素沉着，最终死亡：“在我见过的大多数病例中，患者总体健康状况逐渐下降；他变得疲乏无力，无论是身体上还是精神上都不适，脉搏微弱或稍大，但过于柔软并且易压缩......而且偶尔会出现实质性的呕吐，这是一种急迫和痛苦的状态，而且脑功能障碍相关表现并不少见。尽管存在循环障碍、贫血及全身虚弱的明确迹象，但无论是详细的病史询问还是细致的体检都对疾病的诊断无丝毫帮助。不过，伴随上述列举症状或多或少的显现，我们发现（据我所知）发生在皮肤上的特征性变色是最显著的临床表现。”虽然Addison的许多患者可能患有不止一种自身免疫性内分泌疾病，但致命的原因可能是原发性肾上腺功能不全，现在称为艾迪生病。毫无疑问，他观察到的大部分临床表现都是由于糖皮质激素（皮质醇）和盐皮质激素（醛固酮和皮质醇）的不足。然而，在接下来一个世纪，研究的重大突破都集中在对糖皮质激素化学和生物特性的进一步理解。在20世纪30年代和40年代，对肾上腺皮质提取物的分析提供了更令人幸福的证据，证实不明原因的盐皮质激素活性是由一种叫做“电皮质素”的激素引起的[2,3]。年，Grundy、Simpson和Tait[4]报道牛肾上腺提取物的盐皮质激素活性，而且该作用是一种非可的松的化合物导致的。这一发现最初受到同行的质疑，他们认为皮质醇和可的松可能介导了所有哺乳动物盐皮质激素活性[5]。最终，Simpson、Tait和Bush[5]报道在狗和猴的肾上腺提取物和静脉血中检测到一种高效的肾上腺皮质盐保留激素，这种激素不同于以前描述的糖皮质激素，且显示出盐皮质激素活性。在随后的几年内，这些发现被证实，18-醛皮质酮的电皮质素结构被确定，称为“醛固酮”[6]。并且，醛固酮被认为是最重要的肾上腺盐皮质激素。年，JeromeConn首先注意到一种无库欣综合征表现，而表现为周期性肌无力、手足抽搐、感觉异常、低钾血症、高钠血症、碱中毒和高血压的综合征，并且伴有尿醛固酮水平显著升高[7,8]。这些发现在年被报道为一种新的临床综合征“原发性醛固酮增多症”[7]，至年年底，至少有30例类似病例被确认[8]。重要的是，原发性和继发性醛固酮增多症的鉴别要点迅速被识别。继发性醛固酮增多症被认为是一种生理性或正常的醛固酮增多，是机体对于“细胞外液容积”、“组织电解质浓度”和“肾脏血流量”变化的继发性反应，通常是由于肾素和血管紧张素II的生成增加引起，少部分是继发于ACTH水平增加[8,9]。相反，原发性醛固酮增多症的特征是不适当的醛固酮分泌和盐皮质激素活性增加，尽管肾素、血管紧张素II受到抑制（或检测不到），但仍有细胞外容量扩张[9]。在原发性醛固酮增多症被认识的最初10年内，已经明确手术切除产生醛固酮的腺瘤可以纠正醛固酮异常分泌、改善血压，并使受抑制的肾素水平恢复到可检测水平[9]。
直到年，原发性醛固酮增多症仍被认为是一种“罕见的高血压病因”，在高血压人群中发病率为0.46％~1.0％，此发病率仍被认为是高估的[10]。然而值得注意的是，JeromeConn基于自己的临床和研究经验，推测原发性醛固酮增多症不仅仅是目前认为的高血压伴低钾血症的严重表型，而可能更早源于正常血压及血钾患者[9-11]。因此，他预言（在本综述后面将会明白）原发性醛固酮增多症的患病率可能相当高，许多较轻/亚临床或非经典病例可能未被认识到。最终，正如今天一样，原发性醛固酮综合征的定义和诊断标准的变迁决定了其患病率以及深远影响。在这方面，20世纪60年代和70年代是高血压研究取得巨大进步的里程碑时代，包括认识到一种高度流行的原发性高血压表型，伴有低或受抑制的肾素水平及正常的醛固酮水平（因此未被诊断为原发性醛固酮增多症），其表现特征暗示可能是轻型原发性醛固酮增多症[12-17]。对“低肾素高血压”表型的这一时期的研究，标志着一系列挑战性和启发性研究的开始，这些研究有助于描述自主性和肾素非依赖性醛固酮增多症的患病情况，其表现为不同严重程度的连续的疾病谱。
本综述的角度
本综述通过独特的视角全面讨论原发性醛固酮增多症，从疾病表型的典型表现到轻度和非经典或亚临床表型。本文是由三个看似简单却很复杂，甚至是尚未解决的三个问题构成。什么是原发性醛固酮增多症?
首先，我们回顾了醛固酮的生理性调控，并将其与原发性醛固酮增多症的病理生理学及早期诊断联系起来。识别醛固酮生理学中细微失调的能力有助于识别不同严重程度原发性醛固酮增多症疾病谱的扩大，目前临床中仅检测到其中小部分。自Conn教授报道第一例原发性醛固酮增多症患者至今，我们逐渐认识到原发性醛固酮增多症并不罕见，相反，它甚至可能是高血压和心血管疾病发病机制的共同原因。然而，目前原发性醛固酮增多症的筛查及早期诊断并没有得到足够重视。而且，早期轻型原发性醛固酮增多症的诊断方法尚未确定。本节的各小节包括：
1.醛固酮生理调控
2.原发性醛固酮增多症的病理生理改变
3.原发性醛固酮增多症对人体心脏代谢的影响
4.高血压患者中原发性醛固酮增多症的患病率和严重程度谱
5.正常血压个体中原发性醛固酮增多症的患病率和严重程度谱
6.原发性醛固酮增多症诊断的现状和未来
原发性醛固酮增多症的病因及发病机制？
我们对原发性醛固酮增多症发病机制的认识在过去十年中经历了一次巨大变革。本节仅简要回顾了使我们对原发性醛固酮增多症发病机制有全新认识的遗传学进展，该方面的详尽内容可参考最近发表的几篇相关综述[18-21]。此外，我们回顾了肾上腺组织病理学的进展及在此基础上重塑了我们对于原发性醛固酮增多症发病机制的认识。本节的各小节包括：
1.原发性醛固酮增多症的遗传和分子发病机制概述
2.家族性原发性醛固酮增多症的遗传机制
3.散发性原发性醛固酮增多症的遗传机制
4.原发性醛固酮增多症的表观遗传学机制
5.原发性醛固酮增多症及产生醛固酮细胞簇的形态学研究
6.原发性醛固酮增多症发病机制和流行病学模型
原发性醛固酮增多症如何治疗？
几十年来，这个问题的答案似乎很简单：在可能的情况下，通过手术切除单侧性醛固酮过量来源；在不能手术的情况下或存在双侧醛固酮过量来源时，则终生使用盐皮质激素受体（MineralocorticoidReceptor，MR）拮抗剂来阻断醛固酮。然而，最近越来越清楚的是，使用MR拮抗剂的药物治疗方式可能无法充分降低不良心血管、肾脏和死亡结局的过度风险。因此，我们回顾现有证据并提出改进的治疗方法以消除原发性醛固酮增多症的心血管风险。本节的各小节包括：
1.限钠饮食
2.原发性醛固酮增多症的药物治疗vs.手术治疗
3.利用现有证据优化治疗
本综述聚焦于原发性醛固酮增多症诊断、发病机制和治疗的最新进展。因此，未对部分热点问题进行详细讨论，包括原发性醛固酮增多症的定位和影像学技术的更新，以及肾上腺静脉采血的实用性和有效性，上述问题在最近发表的综述中有详细阐述[22-26]。
什么是原发性醛固酮增多症？
醛固酮生理调控了解肾素-血管紧张素-醛固酮系统的生理调节对于认识原发性醛固酮增多症的病理生理及如何偏离正常调节并导致疾病的发生至关重要。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是陆生动物循环血容量的重要调节因子，在膳食钠稀缺的环境中逐渐进化形成。醛固酮和MR的进化假设表明海洋生物向陆地生物转变的密切联系。系统发育和序列分析研究表明，早在醛固酮作为一种盐皮质激素的进化历程之前，海洋脊椎动物就可能表达一种单一的祖先类固醇受体，这种受体逐渐进化成特定的受体：MR、糖皮质激素受体、孕酮受体、雌激素受体和雄激素受体[27-29]。在醛固酮进化发展之前，皮质醇是MR的非特异性配体[30]。肺鱼是一种原始的淡水鱼[31-33]，是已知最早合成醛固酮的生物之一。有趣的是，肺鱼既有鳃又有成熟的肺，这使它能够在水下及空气中呼吸[28,29]。因此，首要的假设是，要从海洋世界过渡到缺乏膳食钠的陆地世界，生物体必须发展维持和保护其血容量和渗透压的能力。鉴于此，醛固酮、MR和11β-羟基类脱氢酶2型（11β-hydroxysteroidDehydrogenaseType2，11βHSD2）（确保MR与醛固酮特异性高亲和力结合，而不是皮质醇）的出现在陆地哺乳动物的进化中发挥了至关重要的作用。
醛固酮的分泌由三个主要因素调节：血管紧张素II、细胞外高钾血症及ACTH[34]。有效血容量和肾小球滤过减少是由钠和氯化物输送到致密斑的减少所引起，从而导致适应性肾小管-肾小球反馈和肾小球旁细胞释放肾素。肾素使血管紧张素原分解为血管紧张素I，血管紧张素I在血管紧张素转化酶作用下转化为血管紧张素II。血管紧张素II是一种重要的维持血压和血容量稳态的调节肽，因为它发挥重要调控作用：（1）血管收缩以维持动脉压；（2）近曲小管（与等渗水重吸收匹配）、髓袢和远曲小管中钠重吸收显著增加，使大部分过滤后的钠（和水）在远端肾单位之前被重新吸收，导致钠向远端肾单位的输送减少；（3）刺激血管加压素释放，反过来在维持动脉压的同时，通过肾内分泌机制增加远端肾单位的水重吸收；（4）刺激肾上腺醛固酮的合成和分泌。因此，由血容量降低引起的“继发性”醛固酮增多症是一种生理方面和“肾素依赖性醛固酮增多症”，其作用是等渗扩张血容量并维持血压稳态[图1(a)]。
醛固酮与远端肾单位（或醛固酮敏感的远端肾单位）主细胞的MR相互作用导致管腔上皮钠通道（EpithelialSodiumChannels，ENaC）增加，从而导致钠的重吸收增加[35]。钠离子重吸收引起的管腔内负电位通过肾髓质外钾通道（RenalOuterMedullaryPotassiumChannels，ROMKs）排出钾或α-闰细胞排出氢离子而被中和。然而，血管紧张素II的生理作用通过减少输送到主细胞的钠量、减少ROMK介导的钾分泌、以及在α-闰细胞中对MR去磷酸化，以促进氢而不是钾的分泌来减轻钾的排泄[35-37][图1(a)]。因此，血容量下降导致的生理性肾素依赖性醛固酮增多症是一种合理的低血容量的解决方案，其净效应是最大限度的钠重吸收和容量扩张，同时最大限度地减少尿钾排泄，而不诱发不必要的低钾血症。
MR还有其它的配体，但与MR的结合力可能均低于皮质醇。皮质醇是一种盐皮质激素，可以结合并激活肾脏MR，具有与醛固酮相似的效力，并以接近倍的醛固酮浓度循环。然而，11βHSD2与MR在肾脏的共表达确保了绝大多数皮质醇转化为无活性的可的松[图1(a)]。最后，重要的是要记住体内还存在其它促醛固酮分泌因子，细胞外高钾血症和ACTH可以独立于血管紧张素II刺激醛固酮分泌[34]，下面将进一步讨论。
由于高钾血症对于醛固酮的调控作用独立于肾素和血管紧张素II，因此，它代表一种生理性且肾素非依赖性醛固酮增多症[图1(b)]。在容量负荷增加时，肾素和血管紧张素II被抑制，细胞外高钾仍能直接刺激球状带细胞分泌醛固酮[34]。因血管紧张素II浓度降低，近端肾小管钠重吸收减少，容量扩张作用消失，钠输送到醛固酮敏感的远端肾单位增加。在主细胞中，钾通过ROMK响应醛固酮-MR相互作用而排出，直到钾刺激醛固酮分泌的作用被抵消[图1(b)]，这是一种合理的生理解决方案，可在不增加容量的情况下排出膳食中过量的钾[35]。
低血容量引起的肾素依赖性醛固酮增多与高钾血症所致的肾素非依赖性醛固酮增多时的钾处理机制不同，此现象又称为“醛固酮悖论”，主要由输送到远端肾单位的钠浓度不同所致[35,38]。在极低容量的情况下，肾素和血管紧张素II依赖性醛固酮增多导致最大容量扩张、输送至远端肾脏的钠减少和最低的钾排泄。相反，在容量增加和高钾血症的情况下，肾素和血管紧张素II非依赖性醛固酮增多导致近端小管钠重吸收和容量扩张减少、钠的远端输送增加和钾的最大排泄。因此，针对不同形式的生理性醛固酮增多有助于解决特定的生理性紊乱（表1）。
当然，实际上低容量和钾负荷增加不是完全不同的状态，而是相通的两种状态，并通过组合及整体的生理调控系统维持机体稳态。进一步通过巴布亚新几内亚和亚马逊河雅诺马米部落的土著居民与生活在工业化社会的现代人的比较来举例说明醛固酮生理作用及其与膳食钠和钾摄入的密切关系[39-44]。雅诺马米是生活在巴西和委内瑞拉热带雨林中的土著居民，他们在20世纪70年代接受研究，发现他们不知道工业化社会饮食过量钠的影响。重要的是，雅诺马米过着狩猎-采集的生活方式，膳食中仅摄入极少量的钠。因此，他们的生理学特征是了解陆地哺乳动物特别是人体中醛固酮生理作用的最佳模型[40]。年雅诺马米人的24小时尿钠排泄仅为1mmol[40]。相比之下，年血压正常无心血管疾病的健康美国人的24小时尿钠平均排泄量约为mmol[41][图2(a)]。
相反，雅诺马米人比工业化社会现代人膳食钾摄入更多[40,42,43][图2(b)]。因此，雅诺马米人（和推测的大多数野生陆生哺乳动物）的长期生理学被设计为体内醛固酮最大程度分泌，以应对稀少的膳食钠摄入伴随的血容量降低以及叠加的高膳食钾摄入。实际上，雅诺马米人的平均血浆肾素活性显著升高至13ng/mL/h，相应的24小时尿醛固酮排泄率升高至70μg[40]。这与现代美国和欧洲人群形成鲜明对比，后者的肾素和醛固酮相对较低，这是由于长期高钠摄入和血容量充盈或扩大[41,44][图2(c)和2(d)]。尽管雅诺马米人处于这种长期（并且可能是终生的）“醛固酮增多症”状态，但据报道其并不会发生高血压或与年龄相关的血压升高[40]。事实上，他们的平均血压明显低于高钠饮食血压正常的健康美国人[41][图2(e)]。
后一点强调了所有的醛固酮增多症并不一样。生理性醛固酮增多是适应性维持血压和钾稳态的必要条件，而高容量和充足/过量钠摄入时的醛固酮增多则对心血管和肾脏组织产生病理性损伤作用，这一点在本综述的后续部分进行了强调（表1）。
尽管人类经过几个世纪才意识到醛固酮增多和正常生理调控的矛盾现象，但自然界早就认识到生理性醛固酮增多的重要性。巴西毒蛇Bothropsjararaca栖息在与雅诺马米人相同的地理位置，其毒液中含有一种毒素，这是一种原始的血管紧张素转换酶抑制剂。B.jararaca能够利用这种重要的血压调节激素，这一进化优势使其更易杀死捕获猎物，其促使血管紧张素转换酶的药理学发现和发展[45,46]。
原发性醛固酮增多症的病理生理改变
在了解上述正常醛固酮生理学的背景下，能更好地理解原发性醛固酮增多症的病理生理机制。临床实践中，原发性醛固酮增多症通常由诊断阈值、特定的实验检测标准以及生化临界值来定义。然而在最简单的形势下，原发性醛固酮增多症的本质可以被认为是任何偏离正常生理调控的现象，即醛固酮的分泌是自主的或独立于其它调节因子，并且与机体血容量状态不匹配。
正如本综述后面所讨论的，原发性醛固酮增多症的根本病因是单侧或双侧肾上腺中发生一个或多个自主性醛固酮分泌病灶。因此，醛固酮的分泌不依赖于肾素和血管紧张素II，并且经常伴随本应抑制醛固酮分泌的低钾血症。事实上，肾素和血管紧张素II被一定程度抑制或检测不到（图3）。在没有血管紧张素II的情况下，近端肾小管钠重吸收减少，相反，大量的尿钠被输送到醛固酮敏感的远端肾单位。在远端钠输送增加的情况下，主细胞中高醛固酮水平及醛固酮与其受体的结合作用诱导ENaC介导的钠重吸收增加，并且作为交换，为维持肾小管管腔的电中性，氢钾排泄随之增加（图3）。钠重吸收增加伴随大量水的重吸收，导致等渗性容量扩张，增加了肾小球滤过率，导致远端钠输送和重吸收增加的恶性循环，以及进一步的容量扩张。任何血管顺应性障碍和/或肾脏容量及钠负荷增加均会表现为动脉血压升高，最终导致高血压。与容量下降导致的生理性醛固酮增多症（尿钾排泄最小化）不同，原发性醛固酮增多症中血管紧张素II水平被抑制，使远端肾单位中钾和氢的排泄增加，从而导致低钾血症和代谢性碱中毒[35,37]（图3）。
上述最后一点具有重要的健康意义。肾素依赖性醛固酮增多是血容量衰竭的生理基础，对于维持血压稳态和生存是必须的。相反，原发性醛固酮增多症中的肾素非依赖性醛固酮增多和MR激活发生在血容量及钠负荷增加的情况下，从而诱发心血管疾病、心房颤动、肾损伤、糖尿病甚至死亡。同样，在心衰或肾动脉狭窄的全身高血量状态下，体内低血容量或肾脏低灌注所导致的肾素依赖性醛固酮增多及MR过度激活也是病理性的[47]。事实上，在上述情况下，同样的循环醛固酮浓度增加所产生的结果可能完全不同。这种反常现象再次强调了为什么所有的醛固酮增多症都不一样。在低血容量的情况下，醛固酮水平升高是生理性的；而在容量负荷增加的情况下，相同的醛固酮水平增加则可能是病理性的。这种矛盾现象的本质并未完全确定，但以下列举的研究证据进一步支持该现象的存在。
动物研究发现，高钠饮食的大鼠血压增加，同时抑制醛固酮。当这些大鼠同时连续输注血管紧张素II和N-硝基-L-精氨酸甲酯（一氧化氮合酶抑制剂）时，则出现醛固酮水平增加、血压显著升高、心肌梗死及纤维化[48,49]。这种心肌损伤是由醛固酮-MR相互作用介导的，因为双侧肾上腺切除和依普利酮治疗都可以减轻心肌纤维化和坏死的严重程度[48,49]。最值得注意的是，当这些大鼠通过限制钠摄入导致容量下降和生理性肾素依赖性醛固酮增多症时，血管紧张素II和N-硝基-L-精氨酸甲酯的输注仍然显著增加血压并进一步提高醛固酮水平，却几乎不会诱发心肌损伤[49]。与之类似，当向高钠饮食的单侧肾脏切除的大鼠同时输注醛固酮同样可诱导心肌纤维化，但是当限制饮食钠摄入时则不会[50]。因此，醛固酮介导的病理性MR激活所诱导的心血管损伤仅在容量负荷增加和高膳食钠摄入的情况下发生，而且与血压无关。解释这种分歧的确切机制尚不清楚。然而，在高钠摄入的情况下，心肌和血管纤维化的发生是多种类型细胞（包括巨噬细胞、心肌细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）中MR激活的最终结果[51]。因此，更多的证据表明，血管内皮细胞和平滑肌细胞中MR的激活可直接导致血管纤维化和硬化[51-56]。一个较早的假设涉及由肾上腺皮质细胞分泌的内源性哇巴因样因子，其作用是抑制血管内皮细胞和心肌细胞中的Na+/K+-ATP酶活性，从而诱发心血管损伤[57-60]。然而，由于对内源性哇巴因或其合成途径的检测和测定能力存在争议，该理论的有效性一直存在争议[61-64]。
最后，值得一提的是，尽管与血管紧张素II和高血钾相比，ACTH刺激醛固酮分泌的作用较弱，但其可能在原发性醛固酮增多症的醛固酮分泌调控中发挥重要作用。研究表明，产生醛固酮的腺瘤（AldosteroneProducingAdenomas，APAs）可过度表达黑皮质素2型受体，原发性醛固酮增多症患者表现出醛固酮分泌的昼夜节律及对外源性ACTH刺激的高反应性[65]。此外，近三分之一非原发性醛固酮增多症的高血压患者对外源性ACTH刺激表现出过度的醛固酮分泌[66]。因此，即使在肾素和血管紧张素II非依赖性醛固酮增多的状态下，醛固酮分泌也可能不完全是“自主的”，因为它仍然可能受ACTH和其他潜在促分泌因子的调控[65,67]。
原发性醛固酮增多症对人体心脏代谢的影响
越来越多的临床观察性研究表明原发性醛固酮增多症与心脏病（冠状动脉疾病、左心室肥厚、心力衰竭）、心房颤动、中风、肾脏疾病、代谢综合征/糖尿病和骨骼疾病的风险之间密切相关。尽管关于原发性醛固酮增多症与认知功能障碍的相关性还没有被深入研究，但已经确定MR在记忆和认知中发挥重要作用[68-73]。在此对于各项研究结果不一一列举，仅进行简单总结。大多数关于原发性醛固酮增多症的心血管不良结局的临床研究均是回顾性横断面或回顾性队列研究，通常将血压匹配的原发性高血压患者作为对照，少数为前瞻性队列研究。总的来说，这些研究表明，与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者合并冠状动脉疾病[74-82]、孤立性房颤或合并其他心脏病[74-78,81-84]、中风[74-79,82]、左心室肥大和/或心力衰竭[74,75,78,79,81,82]、代谢综合征和/或糖尿病[74,82,85-87]、肾脏疾病（肾小球滤过率和/或蛋白尿下降）[88-91]、骨密度减少和骨折[92-95]等疾病的风险均明显增加。此外，与同等血压的原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者即使在控制血压和使用MR拮抗剂后死亡风险仍然增加[80,82]。
由于目前对于原发性醛固酮增多症相关风险的理解源于具有独特研究设计的多项观察性研究，随访持续时间以及对照组与原发性醛固酮增多症的匹配程度不同，Monticone等人[96]试图通过对目前现有的研究数据进行系统回顾和Meta分析以对心脏代谢风险进行统一评估。在所有包括例原发性醛固酮增多症患者和例原发性高血压患者的31项综合研究中，初始诊断为高血压的中位持续时间为8.8年，与原发性高血压患者相比，未经治疗的原发性醛固酮增多症患者相关心血管疾病总的优势比（OddsRatios，OR）分别是：卒中（OR=2.58，95％置信区间（ConfidenceIntervals，CI）=1.93~3.45），冠状动脉疾病（OR=1.77，95％CI=1.10~2.83），心房颤动（OR=3.52，95％CI=2.06~5.99），心力衰竭（OR=2.05，95％CI=1.11~2.78），左心室肥大（OR=2.29，95％CI=1.65~3.17），糖尿病（OR=1.33，95％CI=1.01~1.74）和代谢综合征（OR=1.53，95％CI=1.22~1.91）。
因此，与原发性高血压相比，原发性醛固酮增多症心脏代谢、肾脏和死亡率风险相关性更高，且不受血压的影响。推测这种风险与醛固酮激活MR所致容量负荷增加有关。由于有针对性的治疗来阻断或消除自主醛固酮分泌过度的风险，因此从公共卫生角度应该更强调早期识别和治疗原发性醛固酮增多症。然而，为了实施或改进这样的策略，在出现心血管损害之前如何尽早识别原发性醛固酮增多症是至关重要的。
高血压患者中原发性醛固酮增多症的患病率及严重程度谱
原发性醛固酮增多症有多常见?这个问题的答案取决于所涉及的人群以及检测方法和诊断标准。目前醛固酮与肾素之比（Aldosterone-to-reninRatio，ARR）是最常用及指南推荐的原发性醛固酮增多症的筛查指标[97]。ARR已经使用了数十年，并且已被证实诊断效率优于单独使用血钾、醛固酮或肾素水平[97-]。但是，ARR的使用存在诸多限制。即使在控制ARR的已知混杂因素（如姿势、饮食钠摄入量、采血时间、月经周期以及抗高血压药物）的影响之后，如何准确解释ARR结果仍有争议[97]。目前仍缺乏原发性醛固酮增多症病理诊断这一金标准，默认的诊断标准是针对性治疗后血压的显著改善。因此，ARR的诊断切点因临床经验及地理位置而异，并且没有任何前瞻性临床试验证实最佳的ARR诊断切点[97,98]。对于ARR的哪个切点最敏感和特异、同时具有最高的成本效益以及多少醛固酮和肾素的绝对值提示原发性醛固酮增多症等问题仍存在争议[97]（表2）。
目前国际共识推荐的原发性醛固酮增多症阳性筛查标准是在低肾素和醛固酮浓度15ng/dL[97,]的情况下，ARR30ng/dL每ng/mL/h。然而研究表明，在ARR升高、且肾素活性1.0ng/mL/h[]时，血浆醛固酮水平6ng/dL[,]或9ng/dL[97,]有助于诊断轻型的原发性醛固酮增多症。因为筛查试验的目标是敏感性尽可能接近%，因此为避免漏诊病例，使用更宽松的筛查标准更合理。当然，虽然使用更宽松的筛查标准将诊断出更多真正的原发性醛固酮增多症病例，但它也会增加假阳性的数量（降低特异性），从而增加患者的费用、劳力、时间及相关风险。相反，使用更为保守的筛查标准可能会降低假阳性率，代价是漏诊真实病例（降低敏感性）和可治疗的疾病（表2）。
复合ARR试验的局限性是如何和何时怀疑原发性醛固酮增多症以及在哪些人群中进行疾病筛查的问题。主要内分泌协会[97,]建议，对有下列一种或多种适应症的患者进行原发性醛固酮增多症筛查：
1.严重高血压，定义为以下之一：
?在不同日期确认血压持续/mmHg；
?使用三种降压药物血压仍/90mmHg，其中包括一种利尿剂；
?血压/90mmHg但需要四种或以上降压药物。
2.高血压伴有自发性或利尿剂诱导的低钾血症；
3.高血压伴有肾上腺占位；
4.高血压伴有睡眠呼吸暂停；
5.有早发（40岁）高血压或中风家族史的高血压患者；
6.一级亲属有原发性醛固酮增多症的高血压患者。
将原发性醛固酮增多症的筛选人群限定在严重且难治的高血压人群。这样的适应症将原发性醛固酮增多症的诊断限定在了可能已经发生多年未经治疗的由醛固酮和MR介导的心血管损害的人群。具体来说，如上文“原发性醛固酮增多症的病理生理机制”和“原发性醛固酮增多症对人体心脏代谢的影响”中所讨论，醛固酮介导的心血管损伤的产生可以独立于血压。目前推荐的筛查原发性醛固酮增多症的适应症更强调检测“明显的原发性醛固酮增多症”，这是一种相对严重的高血压和/或低钾血症的综合征，预示着高心血管疾病风险，通常是由于产生醛固酮的腺瘤或双侧肾上腺增生所致（图4A）。
然而，有充分的证据显示即使使用低于通常推荐的筛查切点，也能检测到典型的原发性醛固酮增多症病例。例如，Monticone等人[74]采用相对保守和严格的ARR30ng/dL每ng/mL/h以及醛固酮水平10ng/dL的双重标准，对于例连续转诊到意大利高血压中心的患者进行原发性醛固酮增多症的筛查。其中14%被筛查为阳性并进一步接受确诊试验（盐水抑制试验或卡托普利激发试验）；占总人口6%的患者被确诊为原发性醛固酮增多症。比总患病率更让人印象深刻的是原发性醛固酮增多症的分布。在有明确指征需要筛查原发性醛固酮增多症（未经治疗的血压/或~/~mmHg）的患者中，患病率高达10%~12%[74]。这些患者属于明显的原发性醛固酮增多症：患有严重高血压，其中10%~12%被证实患有原发性醛固酮增多症。更令人震惊的是，4%未经治疗的血压在~/90~99mmHg的患者也被证实患有原发性醛固酮增多症。这些患者可以被认为是“未被识别、但实验室确诊的原发性醛固酮增多症”。尽管已确认原发性醛固酮增多症的诊断，但这些患者通常不符合当前疾病筛查的临床指征。因此，若Monticone等人未进行该系统性研究，则这些患者会被漏诊（图4B）。值得考虑的是，在使用固定和严格的筛查和确诊标准时，检测出4%的既往未识别、但生化明显异常的原发性醛固酮增多症，因此若使用稍灵活和宽松的标准可能使检出的原发性醛固酮增多症的患病率进一步增加（表2和表3）。
重要的是，这些发现并不是仅在Monticone等人的研究中。十多年前，Mosso等人[]报告了智利的类似调查结果。对名连续受试者进行ARR（25ng/dL每ng/dL/h）和氟氢可的松抑制试验，报告的原发性醛固酮增多症的患病率为6%。同样，原发性醛固酮增多症在大多数高血压患者中的患病率是13%，在轻度高血压患者中的患病率约是2%~8%。因此确认了一个概念，即大量不符合当前原发性醛固酮增多症筛查指征的轻到中度高血压患者中，事实上已经有未被认识的、但生化明确异常且符合诊断标准的原发性醛固酮增多症。同样，Rossi等人[]在意大利转诊中心评估的一组患者中，原发性醛固酮增多症的总患病率为11.2%；然而他们也注意到，患病率从I期高血压的~7%到III期高血压的19.5%。最后，在日本的一项队列研究结果显示原发性醛固酮增多症的患病率为8.1%[]。因此，原发性醛固酮增多症的患病率在很大程度上取决于筛查的目标人群、用于确定阳性筛查的特定诊断标准及确诊模式。据报道，原发性醛固酮增多症的患病率在轻中度高血压人群中为3.2%~7.2%[,,]，在中重度高血压人群中为15%以上[]，在顽固性高血压和/或睡眠呼吸暂停人群中高达20%以上[-]，以上可作为这种可变性和缺乏标准化的证明。
我们强烈建议避免过度强调特定患病率数据，因为在缺乏病理诊断这一金标准的情况下，不同的筛查和确认试验标准可能导致患病率不同。尽管大量研究调查了顽固性高血压患者中原发性醛固酮增多症的患病率，但使用不同的诊断方法和标准患病率会有明显不同。例如，PATHWAY-2是一项随机干预研究，是为明确哪种降压药物对于已用三种降压药物的顽固性高血压患者最有效[]。研究对象为顽固性高血压患者，其中包括原发性醛固酮增多症在内的已被按常规标准排除的继发性高血压。分别使用多沙唑嗪（α-拮抗剂）、比索洛尔（β-拮抗剂）、螺内酯（MR拮抗剂）和安慰剂随机交叉干预治疗12周，最有效的第四种抗高血压药物是螺内酯[]。重要的是，在肾素明显受抑制的情况下，螺内酯的降压作用最显著。在随后对于原始PATHWAY-2人群进行的后续研究中，测定了醛固酮水平并评估了阿米洛利治疗效果[]。结果表明，当肾素受抑制、醛固酮和ARR水平最高时，螺内酯在顽固性高血压中降压作用最显著。此外，阿米洛利（一种ENaC抑制剂）可以发挥与螺内酯类似的作用[]。因此，PATHWAY-2研究的总体结果提出大部分顽固性高血压可能不是“原发性高血压”的可能性，而是可能存在自主和肾素非依赖性醛固酮分泌，但低于我们目前对原发性醛固酮增多症的诊断标准。在PATHWAY-2研究中没有报道可能导致低肾素性高血压或激活MR信号通路的其他潜在MR激动剂（如皮质醇和脱氧皮质酮）的作用[-]，但它们也可能在其中扮演一定的角色。
本研究衍生出关于醛固酮在顽固性高血压中作用的几个重要问题。肾素非依赖性醛固酮分泌什么时候开始的?它是否与高血压的恶化和进展有关?顽固性高血压中ARR的临界值是多少时，预示可以从MR拮抗剂中获益?是否可以仅根据高血压中肾素水平受抑制考虑使用MR拮抗剂或阿米洛利?这种原发性醛固酮增多症非经典表型的早期识别和治疗（使用MR拮抗剂或阿米洛利）是否能够避免将来出现严重高血压?
这些问题的答案可能在于原发性醛固酮增多症的可检测范围/谱有多么广泛，以及我们如何判断与其平行发生的血压轨迹。例如，可以在轻至中度高血压中检测到明显的原发性醛固酮增多症。Baudrand等人[]在例轻至中度高血压患者（血压范围~/80~99mmHg）中进行原发性醛固酮增多症的筛查，对于血浆肾素活性1.0ng/mL/h的患者，使用更宽松的筛查切点（ARR20ng/dL每ng/mL/h，醛固酮水平6ng/dL），但随后确诊试验中选择口服钠抑制试验的标准和保守的诊断切点，口服钠负荷后测量24小时尿醛固酮排泄率（表3）。通过聚焦低肾素高血压人群，并通过降低筛查切点以最大限度降低漏诊率，研究结果显示原发性醛固酮增多症患病率为19％[]。因此，尽管在单次横断面检测中血浆醛固酮水平无明显升高，但许多受试者24小时尿醛固酮排泄率在口服钠负荷后不被抑制，这一区别可以解释为血浆醛固酮以一种极为快速和稳定的平衡状态由肾脏提取、代谢和排泄进入尿液[]。这项研究提出了重要的两点：一种疾病的患病率可以随着受试人群本身的患病风险以及筛查和诊断标准的宽松程度而改变。上述现象在原发性醛固酮增多症等此类缺乏诊断金标准的疾病中更为突出。
正常血压个体中原发性醛固酮增多症的患病率和严重程度谱
未被识别但实验室检查明确异常的原发性醛固酮增多症的检出不仅限于在高血压患者中，还延伸到血压正常的个体（图4B）。Markou等人[]不加区别地（无论基线ARR水平高低）对希腊名正常血压的患者进行了氟氢可的松-地塞米松抑制试验。结果显示，13％的正常血压人群的醛固酮分泌符合原发性醛固酮增多症的诊断标准。同样，Baudrand等人[]在美国对名低肾素活性（1.0ng/mL/h）的正常血压个体进行了不加区别的口服钠抑制试验，其中原发性醛固酮增多症患病率为14％。值得注意的是，两项研究中正常血压个体的ARR和血钾水平都在正常范围内，这表明这些受试者不仅不符合原发性醛固酮增多症的筛查指征，即使经过ARR筛查，结果也为阴性因此不需要进一步的确认试验。
血压正常的个体怎么会合并原发性醛固酮增多症?一个可能的解释是，几乎没有任何血管或肾脏疾病的健康及血压正常的个体，其动脉顺应性可以处理过量的容量负荷，并且数百万健康的肾单位可以排出过量的钠/血容量以防止血压升高。然而，可以推测随着时间的推移，暴露于血容量超负荷及醛固酮-MR过度激活可能导致动脉顺应性降低及年龄或压力依赖性肾功能降低，随后可能逐渐表现为血压升高和偶发高血压。的确，Markou等人[]在他们的研究中进行了为期5年的纵向评估，结果显示85％正常血压的原发性醛固酮增多症患者进展为高血压。相反，没有原发性醛固酮增多症的正常血压个体仅有23％发生高血压（OR=18.4，95％CI=3.8~90.1）。
如果在轻至中度高血压和正常血压中可以检测到轻型的原发性醛固酮增多症，那么原发性醛固酮增多症的严重程度谱扩大了多少呢?基于逻辑生物学的连续性，可以设想这种严重程度谱可以进一步扩展，并且是上述研究中仅限于符合目前公认的确认试验诊断切点而发现的原发性醛固酮增多症病例（表3）[97]。原发性醛固酮增多症有4种众所周知的动态确认试验，共同的判定标准都是醛固酮分泌能被抑制吗?第五个确认试验是非动态的，只要在高醛固酮水平（20ng/dL）的情况下，同时具备低肾素、高血压和低钾血症则可确诊[97]。动态试验中醛固酮抑制的方法各不相同，即口服钠或静脉注射生理盐水或氟氢可的松或卡托普利各有其优缺点，判定确认试验“阳性”或“阴性”的诊断切点亦是如此。此外，这些确认试验之间的一致性（敏感性和特异性）可能差异很大[,]。因此，这些确认试验的诊断切点并非固定不变，未能达到现有诊断切点的轻度自主性醛固酮分泌（表3）的确诊试验并非一直完全“正常”。
是否存在具有临床相关性的自主性醛固酮分泌表型甚至低于目前确诊原发性醛固酮增多症的诊断切点?如果是这样的话，这种原发性醛固酮增多症的表型可能被称为“亚临床”（意味着轻度异常且低于目前的诊断切点）或“非典型”（意味着无严重高血压和低钾血症的典型综合征）（图4C）。这种可能存在轻度和非典型形式的原发性醛固酮增多症的观点并非新概念。JeromeConn曾推测原发性醛固酮增多症可能起源于正常血钾、正常血压个体，然后才发展为严重的高血压和低钾血症[9-11]。此后不久，在20世纪60年代和70年代，低肾素性高血压被描述为高血压的一种表型。低肾素但因缺乏高醛固酮水平不足以诊断为原发性醛固酮增多症[12,13,,]。然而，有证据表明低肾素性高血压可能包括不同程度的过量醛固酮和/或MR激活。当使用螺内酯或肾上腺类固醇抑制剂治疗时，观察到低肾素性高血压患者唾液钠钾比率降低和血压显著下降[14,15,17,]。
Adlin[]在年报道了一项有趣的研究，对42名健康的正常血压个体经过3天限钠饮食（平均24小时尿钠平衡仅为20.5mmol）后进行评估。这些实验条件模拟了本综述前面讨论过的Yanomami的钠摄入状态，从而最大限度地刺激了血浆肾素活性[40]。Adlin研究中的受试者在活动24小时后测量其最大刺激的血浆肾素活性水平，并观察到最大刺激的血浆肾素活性与血压呈显著负相关[]。Adlin从这些结果中推测，一些个体中可能具有轻微的盐皮质激素过量，表现为无法最大程度地刺激肾素（“更敏感的肾素抑制指标”）和正常范围内更高的血压水平[]。Hundemer等人[90]通过在名无已知心血管或肾脏疾病且排除明显原发性醛固酮增多症（基于目前的确认试验）的血压正常和未治疗的轻度高血压者中有效地重复了这个实验。限钠饮食5天后，在站立位评估最大刺激的血浆肾素活性，并且假设最大刺激的肾素值与自主醛固酮分泌和MR激活成反比关系。事实上，在限钠饮食时肾素增加（或抑制肾素活性最多）最低的受试者在口服钠负荷试验中具有更高的血压、更高的血压对盐的敏感性、更高的ARR、更高的自主性醛固酮分泌、较低的肾血浆流量和增加的尿钾排泄量，并且血钾在正常低值水平[90]。重要的是，在常规诊断标准中这些受试者无一例符合原发性醛固酮增多症诊断，从而证明存在持续的自主性醛固酮分泌及肾素抑制，即使低于目前原发性醛固酮增多症诊断切点亦与心血管及肾脏疾病结局相关。
多项横断面研究均证实，在现有原发性醛固酮增多的定义下同样存在醛固酮自主分泌更大的连续性，且更高的醛固酮自主分泌与高龄、心脏代谢异常和提示MR过度激活的钾异常调节相关[90,,-]。在包括结果评估的纵向队列研究则进一步证实了上述横断面研究结果。在一项关于弗雷明翰健康后代的前瞻性队列研究中，Vasan等人[]发现，更高的醛固酮水平与血压升高和高血压发生的风险增加密切相关。在随后的研究中，他们发现肾素浓度最低和醛固酮水平最高的正常个体，也就是那些具有肾素非依赖性醛固酮增多表型者更易出现血压升高[]。同样，Brown等人[41]报道，在多发性动脉粥样硬化研究的未经治疗的血压正常和血钾正常的受试者中，血浆肾素活性受抑制（≤0.50ng/mL/h）的患者（每人/年中有85.4例高血压事件）与未抑制血浆肾素活性（0.51~0.99和≥1.0ng/mL/h）的患者（每人/年约54例高血压事件）相比，高血压发生风险显著增高。重要的是，肾素受抑制的正常血压个体的收缩压升高和高血压发生风险的增加与醛固酮水平升高相关。因此，在肾素受抑制状态下，即使在正常范围内更高的醛固酮水平亦与高血压的发生风险增加相关[41]。
这些纵向研究表明，原发性醛固酮增多症的生理病理机制可能最好地定义为正常和生理调节的醛固酮的不适当分泌或者分泌失调，而且起始于看似健康的正常血压状态。血压正常时肾素非依赖性醛固酮分泌增加与高血压发生风险增加相关，高血压患者中更严重的肾素非依赖性醛固酮增多症可能增加发生顽固性高血压和心血管疾病的风险（图4）[17,41,]。原发性醛固酮增多症疾病谱的扩展也提示，目前用于原发性醛固酮增多症诊断的定义和标准可能漏诊轻度及非典型病例，并由此失去了缓解增加心血管疾病风险的病理性肾素非依赖性醛固酮-MR相互作用的机会。最近，Funder博士[67]强调了这一点，他认为“原发性醛固酮增多症的严格定义已面临巨大挑战”，并且，这一进展将要求我们“认识到原发性醛固酮增多症真正的患病率应包括不适当、或失调的醛固酮分泌”。
重要的是，目前尚无前瞻性研究证据探讨正常血压下肾素非依赖性醛固酮增多症的表型是否会逐渐恶化并发展为高血压原发性醛固酮增多症更明显的表型。因此，这些不适当和失调的自主醛固酮增多是一种单一的连续体或是多个独特表型共同形成的一个严重程度谱，尚不清楚。所以需要前瞻性研究进一步研究自发性醛固酮分泌的纵向自然发展过程以明确其起源及流行情况。
原发性醛固酮增多症诊断的现状和未来
对于目前诊疗现状可以采取哪些措施来改善原发性醛固酮增多症的早期检测呢?首先，需要提高公共卫生意识和推广力度，鼓励根据当前和经典适应症筛查原发性醛固酮增多症[97,,]。目前的临床实践指南推荐使用ARR进行筛查的“经典适应症”包括患有严重高血压和/或低钾血症，以及伴有肾上腺占位、睡眠呼吸暂停或可疑家族史的高血压患者（图5）。在这种情况下，非常高的醛固酮水平（例如15ng/dL）和抑制的肾素活性高度提示明显的原发性醛固酮增多症。然而，未来应该开展前瞻性研究评估扩大筛查标准的有效性和成本效益，即可能包含更多原发性醛固酮增多症患者的非经典适应症，例如使用三种或更多种降压药物的高血压患者、低肾素表型高血压患者、孤立或不明原因的心房颤动以及无论血压正常与否的不明原因的低钾血症患者（图5）。鉴于全球估计有13亿高血压患者[,]，需要进行前瞻性研究来评估扩大筛查的有效性和成本效益[]。原发性醛固酮增多症的漏诊会带来增加患者发病率以及心血管疾病相关额外费用的风险。另一方面，原发性醛固酮增多症的过度检测可能会增加成本及不必要的检查和花费。
此外，我们建议为了最大限度地减少漏诊，应放宽筛查标准。建议高血压和/或低钾血症患者如果出现肾素活性受抑制，同时醛固酮水平10ng/dL，则应被判定为筛查试验阳性，而醛固酮水平在5~10ng/dL之间也应被视为潜在的阳性筛查结果（图5）[74]。醛固酮水平可以在一天内显著变化，因此单次低于10ng/dL不能完全排除原发性醛固酮增多症的可能性[]，可以重复测试和/或进行确认试验。在动态确诊试验中如果醛固酮不被抑制则确定诊断，而用盐水或氟氢可的松或卡托普利显著抑制醛固酮则排除原发性醛固酮增多症，而诊断为低肾素性原发性高血压（图5）。若醛固酮抑制在边缘水平且低于目前推荐的确诊试验切点的患者（表3）需要仔细的临床判断，并且仍然可以认为是轻度或非经典形式的自主醛固酮分泌。因为确诊实验的切点并非固定不变，可能存在低于目前诊断标准的连续谱[,,]，因此根据临床医生的判断和经验，这类患者可以进一步进行定位诊断，或者根据经验用MR拮抗剂治疗。MR拮抗剂在低肾素性和顽固性高血压中的应用已被证明是有效的，并且可能是减轻醛固酮-MR介导的心血管损伤的针对性治疗[16,17,,]。或者，ENaC抑制剂也可以作为替代治疗，特别是在顽固性高血压中[]。
随着我们对原发性醛固酮增多症疾病谱扩展理解的深入，我们需要更好的诊断工具。新型生物标志物，如反映MR和ENaC活性的尿液外泌体[-]或高敏感性液相色谱-串联质谱类固醇谱分析[,]，有望成为新的诊断工具，用于轻度原发性醛固酮增多症的检测和早期诊断。
原发性醛固酮增多症的病因及发病机制？
原发性醛固酮增多症的遗传和分子发病机制概述
如前所述，新的证据表明自主醛固酮分泌的患病率相对较高。已知醛固酮在人类进化中的重要生理作用，而为什么会产生自主及病理性醛固酮分泌以及是如何产生的呢?本节回顾了现有证据以阐明迄今对原发性醛固酮增多症发生机制的认识，并着重介绍了最新的研究结果。这些发现表明遗传学改变以及醛固酮合成酶的潜在异位及非肿瘤性表达都是原发性醛固酮增多症的发生机制，并进一步阐述上述机制之间的可能关联。
家族性原发性醛固酮增多症的遗传机制
在过去十年中，对于原发性醛固酮增多症遗传机制的认识有了变革性突破。虽然家族性醛固酮增多症（FamilialHyperaldosteronism，FH）极为罕见[]，但疾病遗传形式的发现和理解有助于对更常见的散发性原发性醛固酮增多症醛固酮发生机制的认识。本节仅简要概述遗传发现的历史，以便将后面讨论的其他发现结合起来，在最近的几篇综述中已经全面、系统阐述了原发性醛固酮增多症的遗传学[18-21]。
FH-I，也称为糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症，约30年前首次被描述[]。典型患者表现为早发性原发性醛固酮增多症，且卒中发生率较高，然而FH-I的表型和外显率变化很大，往往难以检测[]。FH-I的分子病因是一个嵌合基因，其中11β-羟化酶CYP11B1的启动子易位至醛固酮合酶CYP11B2的编码区。因此，该融合基因、醛固酮合酶的表达以及醛固酮产生受ACTH的调节，并且发生在束状带中，最终产生18-羟皮质醇和18-氧皮质醇。因此，糖皮质激素是有效的治疗药物，能够通过抑制ACTH减少过量的醛固酮分泌。
FH-II的发现超过20年。传统上FH-II被定义为原发性醛固酮增多症的一种可遗传形式，因此FH-I被排除在外。早期研究表明FH-II与7p22染色体位点之间存在关联[,]。然而，直到最近关于FH-II的分子和遗传机制才有了新的进展。下面的研究提示由于一个或可能多个基因突变的新发现，部分FH-II病例可以重新进行归类。
最近发现已经确定了多种改变球状带细胞膜电位和细胞内钙离子浓度从而导致自主性醛固酮分泌的机制[18-21]。通常，球状带细胞膜的去极化导致电压门控钙通道开放，增加细胞内钙浓度，刺激钙信号传导，导致类固醇生成基因的表达和醛固酮产生增加。FH-III和FH-Ⅳ的发生是由于胚系突变影响该信号通路所致。年，Lifton及其同事[]描述了一位父亲和他的两个女儿均患有早发性原发性醛固酮增多症，后接受了双侧肾上腺切除，肾上腺组织病理显示束状带大量增生。几年后进行的新一代测序结果显示，该FH家族的KCNJ5基因存在胚系突变，该基因编码G蛋白激活内向整流钾通道4（G-protein–activatedInwardRectifierPotassiumChannel，GIRK4）[]。其野生型通道参与钾外流，在维持球状带细胞的超极化膜电位中起重要作用。相反，其突变型导致钠离子内流，使细胞膜电位去极化阈值升高，使电压门控钙通道开放及细胞内钙内流，增加醛固酮的产生[-]。这种综合征现在被命名为为FH-III，虽然非常罕见，但使我们认识到影响细胞膜电位的因素如何调控醛固酮分泌。
随后在CACNA1H基因（一种T型电压门控钙通道）功能获得性胚系突变中发现FH-IV，当突变时增加钙内流和醛固酮的产生[-]。FH-IV不仅导致原发性醛固酮增多症，还导致神经认知障碍、癫痫和孤独症[,]。同样在筛查患有早发性原发性醛固酮增多症的患者时，检测到CACNA1D基因功能获得性突变，编码L型电压门控钙通道，使突变基因导致钙内流和醛固酮产生增加[]。胚系CACNA1D突变引起原发性醛固酮增多症，但也可以导致脑瘫、癫痫和自闭症谱系障碍的表现型（也称为PASNA，即癫痫发作和神经系统异常的原发性醛固酮增多症）[,]。最近，发现了CLCN2基因中的功能获得性胚系突变，其编码球状带细胞中的外向氯离子通道[,]。CLCN2突变增加氯离子流出，导致细胞去极化，电压门控钙通道开放，使醛固酮产生增加[,]。值得注意的是，这些胚系CLCN2突变是在假定诊断为FH-II的患者及其亲属中发现的，而在此之前FH-II的发生机制不明[]。因此，CLCN2基因异常可能是FH-II综合征的发生机制之一。
散发性原发性醛固酮增多症的遗传机制
尽管关于家族性原发性醛固酮增多症遗传机制取得开创性进展，但必须指出这些胚系突变是原发性醛固酮增多症非常罕见的病因。但同时，其机制研究的深入对于理解散发性或非遗传性原发性醛固酮增多症的发生机制具有启示作用。
现在大量研究通过对手术切除的APA组织进行基因检测，结果显示，超过50%的APAs组织至少有一种已知可增加醛固酮产生的体细胞突变，在最近一项利用CYP11B2免疫组化精确定位的研究显示，高达88％的APAs组织具有体细胞突变[]。最常见的体细胞改变是KCNJ5中的功能获得性突变，至今已经检测到十几种突变类型[18-21]。APAs组织中体细胞KCNJ5突变的确切频率因地域而异，并且受限于手术切除标本的偏倚。在欧洲和美国人群40％~45％的APAs中观察到了这种现象，在亚洲人群中频率更高[21,-]，女性中更为突出[,,]。散发性原发性醛固酮增多症中KCNJ5突变的高发生率是原发性醛固酮增多症发生的一个常见机制（细胞膜去极化），并为治疗提供启示。例如，最近的一项研究表明大环内酯类抗生素可以选择性抑制突变的GIRK4从而导致醛固酮产生减少[]。此外，携带KCNJ5突变的APAs患者多见于伴随严重原发性醛固酮增多症生化异常的年轻患者，并且肾上腺切除可使临床显著改善/治愈，包括左心室质量的下降[,,-]。
CACNA1D基因的多种体细胞突变是除KCNJ5突变外最常见的体细胞突变类型，在APA中患病率为9~21％[,]。目前选择性电压门控钙通道的拮抗剂可能作为有CACNA1D突变的原发性醛固酮增多症的靶向治疗[,]。在4~17％的APA中，报道了ATP1A1（编码Na+/K+-ATP酶1）和ATP2B3（编码Ca2+-ATP酶3）功能缺失的体细胞突变[,,-]。然而，在原发性醛固酮增多症中尚未观察到这些基因的胚系突变。这些ATP酶的功能丧失突变可能导致球状带细胞膜去极化，从而增加钙内流和醛固酮的产生。
重要的是，虽然确凿的证据直接表明上述“通道病”在增加醛固酮产生中的作用，但支持其在肿瘤形成或APA发展中作用的证据却不一致且不确定[21,,]。最后，虽然上述研究侧重于单侧APAs，但最近对增生可能引起双侧原发性醛固酮增多症患者的15例肾上腺标本的研究表明，每个标本中都存在致病性体细胞突变，且几乎全部来自CACNA1D基因[]。需要进一步更大规模的研究来验证这一发现。然而，这一早期证据表明体细胞突变，特别是CACNA1D基因突变参与双侧性原发性醛固酮增多症的自主醛固酮分泌的发生。
原发性醛固酮增多症的表观遗传机制
在原发性醛固酮增多症的基因研究激增的同时，也有研究表明表观遗传因素参与APAs的发生。尽管表观遗传学修饰包含一系列的基因调节异常，大量研究一致的结果与CYP11B2基因甲基化有关。
限钠饮食激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统时，已观察到CYP11B2低甲基化和表达增加，而血管紧张素1型受体的抑制导致CYP11B2高甲基化和表达降低[]。原发性醛固酮增多症患者的APA组织与正常肾上腺组织相比表现出整体CpG低甲基化，包括浦肯野细胞蛋白4基因的低甲基化[]，这与CYP11B2的基因表达增加有关[,]。全基因组甲基化的综合分析已证明在APAs、非功能性肾上腺皮质肿瘤和正常肾上腺皮质组织之间存在不同的甲基化模式[]，其中，一致观察到APAs中CYP11B2低甲基化与CYP11B2过度表达有关。表观遗传调控在醛固酮增多症和肾上腺肿瘤形成中的作用有待今后的进一步研究。
原发性醛固酮增多症及产生醛固酮细胞簇的形态学研究
过去十年中，另一个革命性突破是对原发性醛固酮增多症中肾上腺组织形态表型的认识。通常认为原发性醛固酮增多症是由单侧（腺瘤、增生或癌）或双侧肿瘤过程（腺瘤或增生）引起的。然而，最近的研究通过对正常和原发性醛固酮增多症患者肾上腺组织标本的病理学研究，提供了可能完善该方面认识的证据。
在醛固酮合成酶CYP11B2的作用下，肾上腺皮质球状带细胞产生醛固酮。CYP11B2高特异性抗体的制备提高了我们对醛固酮产生进行精确定位的能力[-]。正如预期的那样，APAs已被证明可以表达CYP11B2，从而证实了肾上腺肿瘤与原发性醛固酮增多症生化表型之间的关系[]。然而，在没有明显瘤形成的区域中，APAs周围也观察到表达CYP11B2细胞簇的存在[,]。这些被称为产生醛固酮的细胞簇（Aldosterone-producingCellClusters，APCCs），并且具有几个特征，表明它们代表了自主性醛固酮产生的非肿瘤性病灶。在APAs附近的肾上腺组织中观察到APCCs提示其CYP11B2表达不依赖于肾素和血管紧张素II，后者在原发性醛固酮增多症患者中被显著抑制[,]。重要的是，APCCs不表达皮质醇生成所必需的CYP11B1或CYP17A1[,]。当进一步进行分离及测序分析时，显示超过三分之一的APCCs携带已知的驱动醛固酮产生的CACNA1D和ATP1A1突变[,]，进一步支持APCCs作为自主性醛固酮分泌的病灶。有趣的是，APCCs通常携带CACNA1D突变（在高血压和正常血压患者的肾上腺中），而不是在APAs中最常见的KCNJ5突变[,]。此外，APCCs从包膜下区延伸到束状带，但它们本质上不是明显的肿瘤，因为可以在形态正常且没有明显的肿瘤或增生的肾上腺中使用CYP11B2免疫组化方法检测到[]。
APCCs组织病理学与原发性醛固酮增多症生化表型之间的因果关系尚未得到证实。由于APCCs主要是通过尸体肾上腺组织鉴定出来的，因此缺乏其与醛固酮生理的生化表型是否相关的证据。
原发性醛固酮增多症发病机制和流行病学模型
原发性醛固酮增多症及APAs的发病机制尚不清楚。然而，上述发现形成了目前关于原发性醛固酮增多症肿瘤发展的两种假设模型[21]。
从广义上讲，一种理论认为最初的异常是肾上腺皮质的异常增生（一种“增殖异常”），而非叠加的醛固酮驱动基因的体细胞突变（一种“分泌异常”）[21]。在这方面，可以想象常见的肾上腺皮质增生异常会引起非功能性肾上腺皮质腺瘤，这是已被熟知的常见现象，这些新生病变的一部分可能会获得体细胞突变，也会导致醛固酮（和/或分泌皮质醇腺瘤的皮质醇）的异常分泌。
另一种理论认为最初是异位和非生理性醛固酮产生导致分泌异常。在这种情况下，可疑的罪魁祸首是APCCs，它通常含有醛固酮驱动基因的突变。这些APCCs可能表现为轻度和自主性醛固酮分泌的表型，也可能容易发生进一步的改变，从而形成肿瘤或更严重的自主性醛固酮分泌（即APA或双侧肾上腺增生）[21,-]（图4）。
这两种理论，也许还有其他理论都可能成立。在这方面，将非肿瘤性“分泌性改变”（即醛固酮驱动基因和APCCs突变）与“增殖/肿瘤改变”（即Wnt/β-连环蛋白途径[-]改变和其他潜在的生长改变）结合排列的多样性可能决定了原发性醛固酮增多症的生化和临床表型[21,-,]。
后一点对公共卫生具有重要意义。尸检研究表明APCC相对常见[,]，并且近30％血压正常的个体肾上腺组织中均有APCCs[]。这些发现为自主性醛固酮增多症分泌疾病谱的扩展提供了组织病理学解释（图4），并且他们认为醛固酮介导的高血压可能比想象的更常见[41,,]。此外，APCCs在老年人中更为普遍[,,]。尸检研究显示随着年龄增长的两个显著的肾上腺组织病理学变化：（1）CYP11B2的正常和连续表达似乎下降；（2）APCCs的数量似乎更高[,]。总的来说，这些组织病理学观察结果表明衰老可能与生理性分泌醛固酮的能力减弱以及自主和病理性醛固酮分泌的增加有关，正如先前人体生理学研究所建议的那样[,]。这些不同组织病理学和人体生理学研究的结果似乎是一致的：自主性醛固酮分泌的病灶（即APCCs）在临床上可表现为钠负荷后不被抑制的醛固酮分泌表型，其在生理状态下将抑制内源性肾素、血管紧张素II，从而抑制CYP11B2表达[,]。这种自主性醛固酮分泌的表型在多大程度上导致与年龄相关的高血压尚不清楚。然而，鉴于全球高血压患病率及其发病率的上升趋势，这一新兴的研究领域极具潜力。
如何治疗原发性醛固酮增多症？
鉴于病理性醛固酮-MR相互作用会对血压、心脏代谢和肾脏疾病以及死亡产生不利影响，建议采取消除或阻断醛固酮的治疗方法。上述Monticone等人[96]和其他人[76,77,80]使用血压匹配的原发性高血压作为对照的研究已经表明，原发性醛固酮增多症的心血管疾病风险增加与血压的影响无关。因此，原发性醛固酮增多症患者仅单纯控制血压可能不足以最佳地减少心血管事件的发生。相反，拮抗病理性醛固酮介导MR激活的作用可能更为重要。
限钠饮食
直接控制血压是至关重要的。由于许多原发性醛固酮增多症患者表现为顽固性高血压，因此通常建议使用包括MR拮抗剂在内的多种降压药物[]。与原发性高血压一样，在原发性醛固酮增多症中推荐限制饮食钠摄入[]。原发性醛固酮增多症中的膳食钠限制可有效降低血压，并可使MR拮抗剂的作用更有效[,]。限制饮食钠的影响可以从生理学角度考虑，显著减少钠摄入可降低容量负荷，并进一步减少肾单位中钠的远端输送，从而减少钠重吸收以及钾离子和氢离子的排泄。饮食中的钠限制量通常是针对原发性高血压而规定的。例如，美国心脏协会[]等组织建议每天摄入mmol钠，对于原发性高血压患者建议每天摄入65mmol钠。尽管有这些建议，美国平均每人每天仍然摄入超过mmol钠[41,,]，提示日常生活中高膳食钠的普遍性以及限制钠摄入具体实施的困难。对于原发性醛固酮增多症患者，是否可以使用同样的限制钠摄入标准目前尚不清楚。在一项研究中，在临床营养师指导下限制79名原发性醛固酮增多症患者饮食钠摄入1周（每天50mmol）后，超过50%患者的肾素水平大幅上升，使得醛固酮与肾素比率正常化，导致筛查试验呈阴性[]。因此，当原发性醛固酮增多症患者严格限制钠摄入后，充分限制远端肾小管钠输送，降低容量负荷，显著增加肾素，使ARR正常化，减少低钾血症，并可能消除疾病的不良结局[]。然而，限钠饮食的具体实施和坚持极具有挑战性。原发性醛固酮增多症的药物治疗vs.手术治疗
内分泌学会临床实践指南建议对单侧原发性醛固酮增多症患者进行腹腔镜肾上腺切除术，对双侧原发性醛固酮增多症或不愿或无法接受手术的患者采用MR拮抗剂进行终身药物治疗[97]。该建议已经延用数十年，并假定手术和内科治疗可以改善或逆转由醛固酮-MR相互作用引起的心血管损伤[-]。值得注意的是，至今尚无有力的随机临床试验来证实这种假设的治疗效果。然而，来自队列研究的越来越多的证据表明，与通过内科治疗阻断醛固酮的作用相比，通过手术切除自主性醛固酮分泌的来源降低心血管风险[91,,]及改善生活质量[,]作用更显著。
肾上腺切除术在治疗醛固酮增多症和低钾血症以及治愈或显著降低高血压严重程度方面有很高的疗效[83,-]。评估比较原发性醛固酮增多症的内科和外科治疗之间的疗效和/或差异的研究总是具有一定的挑战性，因为患者群体的固有差异可能影响未来的风险。患有单侧疾病的患者通常年龄较小，并且患有更严重的高血压。相反，患有双侧原发性醛固酮增多症的患者通常年龄较大、更隐匿，高血压和醛固酮增多症的时间可能更长，并且非白人患者更多。因此，最具指导意义的研究应在比较疗效结果时考虑到这些差异对结果的影响。
例如，在最近的一项大型队列研究中观察了例接受MR拮抗剂（螺内酯和/或依普利酮）治疗的原发性醛固酮增多症患者与例年龄匹配的原发性高血压患者（血压水平及降压药物类似），结果显示，接受药物治疗的原发性醛固酮增多症患者患心血管疾病的风险显著增加[82]。尽管原发性醛固酮增多症患者的纵向血压控制水平与原发性高血压患者类似，平均血压/90mmHg，但使用MR拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者发生心肌梗死、心力衰竭住院或中风的校正风险提高了两倍，10年累计复合心血管事件发生率较高，每人中额外增加14次事件[82]。此外，用MR拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者发生心房颤动的风险高出93％，发生糖尿病的风险高出26％，死亡风险高出34％。重要的是，这些心血管事件以及死亡和心房颤动的发生风险与肾素活性水平相关：用更高剂量的MR拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者肾素活性显著增加，相关疾病风险无明显增加；然而与年龄及血压匹配的原发性高血压患者相比，接受低剂量MR拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症（其肾素活性受到抑制/检测不到）患者心血管事件和心房颤动的风险几乎增加了三倍，死亡风险增加了63％[82,]（图6）。相反，例单侧原发性醛固酮增多症接受了根治性肾上腺切除术治疗的患者，其发生心血管事件、心房颤动和死亡的风险与年龄匹配和血压相似的原发性高血压患者（无原发性醛固酮增多症）无差异（图6）[82,]。因此，队列研究证实MR阻断治疗在原发性醛固酮增多症治疗中的价值和有效性，然而其效果可能取决于是否达到足够的MR阻断。尽管血压和/或钾正常，但肾素的持续抑制可作为MR阻滞不足的生物标志物，而肾素在MR拮抗剂治疗中升高可能提示最佳的MR阻断（肾和肾外MR），其心血管事件、死亡和心房颤动的风险较低，且达到与外科手术治疗类似的效果[82,]（图7）。
其它队列研究也证实上述结果，与原发性高血压相比，肾上腺切除术或有效的MR拮抗剂治疗可以降低患糖尿病和死亡的风险[,]。肾上腺切除术可以降低原发性醛固酮增多症患者发生房颤的风险，而用MR拮抗剂进行药物治疗则不一定[84,]。队列研究还表明，用MR拮抗剂和手术治疗均可降低原发性醛固酮增多症患者肾小球滤过率，因为容量负荷和肾小球滤过功能亢进得到缓解[91,]。事实上，术前醛固酮水平越高，术后肾功能下降越明显[]。然而，与年龄和肾小球滤过率匹配的原发性高血压患者和接受手术治疗的原发性醛固酮增多症患者相比，接受MR拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者发生慢性肾病的风险显著增加[]。事实上，在原发性高血压患者和手术治愈的原发性醛固酮增多症患者中，肾小球滤过率随年龄下降的速率类似，而仅接受MR拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者肾小球滤过率下降速度加快[]。由此提出另一个重点问题；尽管在原发性醛固酮增多症中强化的MR拮抗剂治疗似乎更理想，但实现起来却充满挑战。一些患者，尽管使用强化的MR拮抗剂，仍难以控制血压和升高肾素活性。此外，当使用MR拮抗剂时，肾小球滤过率的下降会增加患高钾血症的风险，从而可能限制MR拮抗剂剂量增加，由此导致MR阻滞不足和肾损伤的恶性循环持续存在[]。最后，螺内酯的抗雄激素作用可能导致男性的相关副作用，也限制其最大剂量。
注意，ENaC拮抗剂，如阿米洛利和氨苯喋啶，对原发性醛固酮增多症的血压和血钾改善也有效[97,,]。这并不奇怪，因为原发性醛固酮增多症的病理生理学是通过ENaCs介导的（图7）。然而当肾功能受损时，这些药物也可能诱发高钾血症，而且它们不会阻断MR。因此，除了血压控制之外，长期使用ENaC抑制剂是否能与MR拮抗剂相似，在降压以外降低心血管风险，目前尚不清楚。
利用现有证据优化治疗
最近的“原发性醛固酮增多症手术结局”研究制定了标准化的结局判定标准，以评估原发性醛固酮增多症手术治疗的成功率[]。该国际共识制定的标准提供了一个客观的框架和术语，以确定干预治疗在纠正原发性醛固酮增多症中的临床和生化异常的效果。一般而言，手术后完全临床治愈被定义为完全消除高血压和停止使用抗高血压药物，而逐渐需要降压药物或残余高血压严重程度表明原发性醛固酮增多症的持续临床表现[]。生化治愈指血钾及醛固酮与肾素比值恢复正常，而术后持续的低钾血症和醛固酮抑制试验的缺乏则表明持续的生化异常（原发性醛固酮增多症）存在[]。临床和生化改善（或治愈）之间的这种区别对于发展一个国际术语至关重要，因为即使生化治愈成功，由于先前长时间的高血压和血管重塑，大多数患者仍表现为一定程度的高血压。例如，在“原发性醛固酮增多症手术结局”研究中，尽管94％的手术治疗为原发性醛固酮增多症患者实现了完全的生化治愈，但其中只有37％的患者在术后停用降压药物的情况下仍维持正常血压[]。上述这些标准也显示，仅依靠计算机断层扫描定位后接受手术治疗的原发性醛固酮增多症患者生化治愈率低于采用肾上腺静脉采血定位后接受手术治疗的患者[]。越来越多的证据表明，相对于使用MR拮抗剂治疗，手术彻底消除过量醛固酮来源的治疗方式使患者获益最大，因为MR阻断不足可使患者持续暴露于高醛固酮，并因此可能导致持续（尽管减弱）的心血管损伤。这提出了对于终身使用MR拮抗剂治疗双侧原发性醛固酮增多症患者的医学管理问题：医生是否应该考虑在部分双侧疾病患者进行单侧肾上腺切除术来减少患者的醛固酮暴露?针对此问题的高证据级别的研究并不存在。此外，上述涉及外科治疗优于药物治疗的研究应被视为易受偏倚和混淆影响的队列研究中的“2级”证据。在原发性醛固酮增多症的相关研究中无法开展可作为“1级”证据的随机、安慰剂对照和双盲研究。由于这种前瞻性1级证据研究似乎不会在不久的将来出现，临床医生必须根据他们对现有队列研究的判断和评价来适当地管理病人和最大程度降低患者的心血管风险。我们提出了一种改良的原发性醛固酮增多症治疗策略，如图8所示。经典方法用红色表示，单侧原发性醛固酮增多症首选手术治疗，双侧病变用终身药物治疗，将来的考虑和系统评价的建议用蓝色表示。目前，双侧病变是通过肾上腺静脉采血是否存在优势分泌（不同中心判定标准不完全一致）来确定的。然而，肾上腺静脉采血结果还提供了单侧肾上腺自主性分泌醛固酮相对程度的定量信息。严重不对称的双侧疾病的存在是一个临床挑战，高级别临床研究证据并不存在。然而，我们建议考虑一种联合的内科/手术治疗策略：单侧肾上腺切除术减轻原发性醛固酮增多症的严重程度，后续采用MR拮抗剂治疗。这种联合方法可能最适合年轻患者和已确诊有心血管和肾脏疾病的患者或有发生这些不良结局的高风险患者（图8）。选择这一治疗策略的前提是减轻原发性醛固酮增多症的严重程度具有长期效益，从而更有可能通过终身MR拮抗剂治疗获得临床成功。然而，目前尚缺乏前瞻性临床研究评估该治疗策略。当给予终身MR拮抗剂时，目标不仅是使血压和钾正常化，而且要通过有效阻断MR的过度激活来预防心血管和代谢疾病的发生，其中肾素的升高可能是成功治疗的生物标志物[82]。对于无法充分控制血压或钾或无法使用有效剂量的MR拮抗剂[]的肾功能受损的患者，也可以选择单侧肾上腺切除术以减少疾病严重程度与长期MR拮抗剂治疗相结合的策略。否则选择终身不充分的MR拮抗剂治疗，则会导致不良的疾病结局和预后（图8）。尽管该模型基于现有数据及数据延伸提供了治疗建议，但最终需要前瞻性干预研究以确定该策略在减少不良心脏结局方面的有效性。观点：未来的重要问题
至此，我们已经综述该领域关于原发性醛固酮增多症的不同表型、疾病最新的分子和遗传机制、影响原发性醛固酮增多症治疗策略选择的的最新进展。此外，我们已经提出针对原发性醛固酮增多症的发病机制、诊断和治疗策略的模式，这些需要在未来进行系统性评价及研究。然而，需要更多的工作不断改进上述模式以便优化对患者的护理，并且基于最高级别的证据做出决策。以下我们概述了一些将来需要