张树龙医院
现任医院心脏中心主任。任大连医学会起搏与电生理分会候任主任委员、辽宁省医学会起搏与电生理分会常委、中华医学会心电生理和起搏分会学组委员、中国心律学会青年委员、中国心电学会委员、中国心电信息学会常委、中国房颤工作组委员、室性心律失常及心脏猝死工作组委员、无创心电工作组副主任委员。ChineseMedicalJournal、《中华医师杂志》及《中华心律失常学杂志》特约审稿人，《中国心脏起搏与心电生理杂志》、《心电图杂志》、《心脏急重症医学杂志》编委，《实用心电学杂志》副主编。发表科研论文余篇，其中SCI论文10余篇，参与著书20余部。
心房颤动（房颤）是最常见的快速性心律失常之一。在美国有近万房颤患者。我国流行病学研究显示成人发病率达0.77％，我国房颤患者已达多万。房颤易导致反复快速、不规则的心室率，引起反复心悸，恶化心功能，降低生活质量，最严重的是显著增加血栓栓塞风险，房颤可使血栓栓塞的发生率增加5～7倍，是心血管疾病发病率和死亡率增加的重要因素，严重威胁着广大人民群众的生命健康。而且，随着年龄增加，房颤发病率逐渐增高，伴随着我国老龄化时代的来临，房颤发病率和危害日益严重[1,2]。
人类对于房颤的认识已达一个世纪，但由于其机制复杂，常规抗心律失常药物对房颤这个顽疾常常“无能为力”，且有致心律失常作用。近十余年来射频消融治疗房颤取得了突破性进展，使得房颤根治成为可能。但仍存在复发率较高等问题。深入理解房颤机制和探讨新的治疗方法是新世纪广大心血管医师面临的重大挑战。
一、自主神经与心房颤动心脏自主神经系统在房颤启动和维持中的重要性很早就被人们认识。年，Coumel[3]等首次发现心脏自主神经系统活动可能与阵发性房颤有关。随后很多研究通过HRV各项参数分析发现房颤的发生与交感神经或迷走神经的触发活动无明显关系，而与它们两者在心脏自主神经系统的不平衡及同时放电有关[4]。OgawaM[5]等利用植入在左侧星状神经节和胸迷走神经的无线电刺激仪，通过自发同步刺激犬交感神经和迷走神经，同时快速心房起搏，可成功复制犬房颤模型。也有研究者发现对双侧星状神经节和左侧迷走神经心脏分支冷冻消融能有效减少阵发性房颤发作的次数。根据这些现象，Patterson[6]提出了“钙瞬变”学说，交感神经活性增强可引起心肌细胞钙瞬变幅度增加，迷走神经可缩短心房肌细胞有效不应期及增加其离散度，继而导致细胞膜表面Na＋/Ca2+交换体通道表达增多，最终引起早后除极的发生和触发活动的增加，这也是肺静脉的异位兴奋灶在房颤的产生和维持中起作用的电生理基础。Choiet[7]等发现不光心脏外在自主神经系统对房颤的发生起重要作用，埋藏于心外膜脂肪垫处的自主神经丛及其发出的节后纤维也与房颤的发生有着密切关系。
总之，心脏自主神经系统与心房颤动关系密切，其包括交感神经和迷走神经，迷走神经可延长心肌细胞有效不应期，增加不应期离散度，提高心房肌细胞房颤发生的易感性，而交感神经兴奋可使心肌细胞自律性增加，触发活动明显增强，两者的失衡改变了心房电生理特性，在房颤的触发、维持、终止及预后方面起着重要作用。
二、心脏神经丛的干预从年Ha?ssaguerre[8]等建立治疗阵发性房颤的肺静脉隔离术（pulmonaryveinisolation，PVI）到现在，PVI已经被人们普遍认可，成为治疗房颤的“基石”。然而相关报道称仅仅只行肺静脉隔离术，5年成功率＜30％，即使联合抗心律失常药物成功率也低于40％。然而，考虑到心脏自主神经系统在房颤中的重要性，自主神经调节已越来越受到人们的。Chevalier[9]等研究发现左房与肺静脉交界区域心脏神经密度最高，在左房前壁及肺静脉远端神经分布呈逐渐递减趋势。Tan[10]发现心脏中肾上腺能、胆碱能神经密度最高的区域主要分布于左房上壁和前壁、左肺静脉下壁和侧壁、右肺静脉周围、左房和左心耳交界处，心外膜比心内膜高。常规左房环肺静脉消融分别围绕左右两侧上下肺静脉开口5mm处，即肺静脉前庭区消融，破坏肺静脉口周围心房肌组织，自主神经丛可被直接损伤，导致去神经效应。这提示自主神经调节或去神经效应可能是肺静脉隔离成功的潜在机制，这项研究已经在多中心临床实验中开展。然而针对肺静脉神经节的消融可否成为一项标准的治疗策略，Scherlag[11]等发现经过12个月随访，单纯肺静脉隔离联合神经节消融治疗阵发性房颤或持续性房颤成功率从70％上升到91％。但也有很多类似研究结果不容乐观，Lemery[12]等发现行肺静脉隔离联合神经节消融后，只有50％的患者未复发房颤。考虑实验结果的矛盾可能与自主神经触发活动存在个体差异有关。最近一个多中心临床随机试验研究发现，经过2年的随访，单纯PVI术、单纯神经节消融术、PVI联合神经节消融的成功率分别为56％、48％和74％，这些结果表明与单纯肺静脉隔离或神经节消融相比，肺静脉隔离联合神经节消融能显著提高房颤导管消融成功率[13]。
三、颈部交感－迷走神经干预有研究报道左侧星状神经节（leftstellateganglion，LSG）消融可作为神经消融的另一靶点。LSG消融因能显著降低长QT综合征（LQTS）患者恶性室性心律失常事件被人们了解，但在房性心律失常方面却很少被应用[14]。动物实验显示LSG消融能有效减少房性快速性心律失常发生频率[15]。这提示针对房颤的治疗相对于消融内源性自主神经系统，外源性自主神经系统消融也是一个可供选择的方案[16]。
最近颈迷走神经刺激因具有潜在抗房颤特性已被人们所注意。LiS1[17]等研究发现尽管迷走神经活性增高可增加房颤易感性，但在全麻开胸犬模型上通过低电压颈迷走神经刺激却能降低心率和内源性自主神经活性，从而抑制房颤发生。Shen[18]等发现局麻下给犬持续低电压颈迷走神经刺激可降低星状神经节活性，进而抑制阵发性房性快速性心律失常发生。综上，低电压颈迷走神经刺激通过改善LSG结构重构和功能重构来抑制房性心律失常的发生已经越来越被大家认可。Olgin[19]等发现在T1-T2水平脊髓刺激（spinalcordstimulation，SCS）可增加副交感神经张力，进而引起心率降低和房室传导时间延长。最近Bernstein[20]等报道在T1-T5水平SCS可显著延长心房有效不应期，更为重要的是，早期应用SCS疗法可降低房颤负荷和易感性。尽管现在颈迷走神经刺激和SCS还未被应用于临床治疗药物依赖性房性心律失常，但它们美好的临床应用前景仍值得我们期待[21]。
四、肾动脉神经丛干预近年来，肾去神经化（renaldenervation，RDN）成研究热点。肾去交感神经消融已经在临床上被广泛应用于治疗顽固性高血压[22]。RDN对心脏电生理的影响已经在动物模型和人体上得到验证。在睡眠呼吸暂停综合征猪模型上，RND可有效减弱因交感迷走活性增强引起的心房有效不应期缩短[23]。RDN可显著降低顽固性高血压患者心率和房室传导时间[24]。RDN已经被提议作为房颤治疗的一种辅助手段。从机制而言，RDN包括一起走形的肾传入神经和传出神经。肾传出神经消融有效减少47％去甲肾上腺素释放，同时可降低参与房颤发病机制的肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性。更为重要的是肾传入神经消融可减弱对中枢神经系统的反馈，继而来自中枢神经系统对心脏的交感神经作用也相应减弱[25]。研究报道，RDN可有效降低与顽固性高血压患者初发房颤密切相关的左室体积。
年法国的Ha?ssagueerre[8]教授在房颤的“驱动”和“多子波折返”说的基础上，结合消融结果提出了“肺静脉波”假说。该假说认为，肺静脉及其周围心房组织是房颤维持的关键部位，从而提出了电隔离肺静脉治疗房颤的消融策略。此后，导管消融在症状性房颤患者治疗中的地位已逐渐得到认可，但如何降低术后房颤的复发率仍是困扰该项技术的主要问题。相关研究证实症状性房颤患者导管消融术后6年的成功率仅为23％，其复发率相对较高原因复杂，包括消融术后肺静脉重新恢复电传导、消融过程中未发现非肺静脉起源靶点，同时还与患者年龄、左房内径、房颤持续时间等因素相关。
Zhao[26]等关于肾去神经化后对犬心房快速起搏，诱发房颤持续时间、诱发程度及心房有效不应期等方面的研究表明，肾动脉消融后血管外壁的神经丛存在明显的收缩和凋亡，失去原有的正常组织结构。肾动脉消融以后，心房有效不应期缩短的程度得到有效的控制。同时肾动脉消融组，在心房快速起搏时诱发房颤的持续时间明显较对照组缩短，并且诱发次数也明显低于对照组。Linz[27]等在动物试验模型中证实RDN后可显著降低猪心脏交感神经活性，心脏表现为负性变时和变传导，房室结有效不应期和前向性文氏传导周长的增加，同时有效控制房颤时心室率。在心房快速起搏时RDN组诱发出的房颤时程明显短于对照组，但是二者间房颤诱发窗口无明显差异。后者可能是源于RDN对于心房快速起搏所致的心房有效不应期及房内传导时间缩短没有影响。尽管在Linz的试验中RDN并未改变心房有效不应期，但其对自主神经功能的调节可有效的控制房颤时心室率，甚至可降低房颤的易感性。
Pokushalov[28]等报道了一个前瞻性、随机RDN和肺静脉隔离（pulmonaryveinsisolation，PVI）对合并顽固性高血压的房颤患者的影响。27例合并顽固性高血压的阵发性／持续性房颤患者被随机分为单纯PVI组（14例）和RDN＋PVI组（13例），术后PVI＋RDN组同时影像学证实没有引起肾动脉狭窄，这是RDN安全性的一个重要标志。术后12个月的随访时间内分别观察房颤复发和血压变化情况。结果表明，PVI＋RDN组术后窦性心律维持率为69％，显著高于单纯PVI组（29％）；同时PVI＋RDN组术后收缩压和舒张压下降情况也明显优于单纯PVI组。随后Vollmann等也报道了一例应用RDN替代肺静脉电隔离治疗合并难治性高血压的持续性房颤患者，术后6个月的随访时间内患者均维持窦性心律，房颤未在复发。同时患者的症状及运动耐量得到显著改善，并且患者左房内径也较术前明显下降。近期Pokushalov[29]等在前期的研究基础上又纳入了53例患者进行随机RDN和PVI对合并顽固性高血压房颤患者影响的研究，并结合前期研究结果进行了meta分析。Pokushalov等发现术后窦性心律维持率RDN＋PVI组明显高于单纯PVI组（63％vs.41％，P＝0.），进一步亚组分析发现对于合并重度难治性高血压的房颤患者来说RDN+PVI组术后窦性心律维持率明显高于单纯PVI组（61％vs.28％，P＝0.03）；然而对于合并中度难治性高血压的房颤患者来说RDN＋PVI组与单纯PVI组术后窦性心律维持率间无差异（52％vs.65％，P＝0.19）。Meta分析证实RDN可降低PVI术后房颤复发风险，持续性房颤、重度难治性高血压患者行RDN＋PVI潜在获益可能。为了解RDN抗心律失常作用，Pokushalov等比较单纯行PVI和PVI联合RDA两种消融方案房颤消融效果，经过1年的随访，发现27例纳入研究的患者中，单纯行PVI患者只有29％未复发，而PVI联合RDN者成功率为69％。然而，尽管结果令人满意，RDN在被广泛用于临床抗心律失常治疗前还需大样本多中心随机临床试验。
心房颤动的发生与心房结构重构、电重构及自主神经功能紊乱息息相关。如果可以通过RDN最大限度的控制自主神经功能紊乱，那么也就可以间接的控制其他与房颤发生相关的因素，进而干预房颤。尽管RDN潜在的血压控制，同时因其对交感神经活性的影响，可能潜在着干预房颤的治疗作用。但由于干预房颤的传导通路较为复杂，干预因素较多，确切的效果仍需更大规模的临床研究证实。可见目前认为RDN对房颤有治疗作用仍为时尚早。
五、结语总之，现阶段研究可以肯定的是心脏自主神经系统与心房颤动发生、维持密切相关，通过干预心脏神经丛（GP）、颈部交感-迷走神经干和肾动脉神经丛等方式可影响心房电生理特性，改变心房电重构和房颤易感性，但具体干预途径、干预程度、干预时间以及如何干预等还需要更多的基础研究和临床试验来证实。
REVIEW
··相关文章奏响房颤治疗的诗与歌：第13届心房颤动国际论坛现场报道
江洪：自主神经再平衡与缺血性室性心律失常
吴立群：血管迷走性晕厥起搏治疗新进展
门诊新视野《门诊》杂志官方
赞赏
长按向我转账
受苹果公司新规定影响，iOS版的赞赏功能被关闭，可通过转账支持。
白癜风是否可以根治北京中科白癜风医院骗人吗