笔者简介
曾杰
医院心内科副主任医师
长期致力于结构心脏病的临床诊治和房颤卒中防治工作，包括心房颤动左心耳封堵的介入治疗，中华医学会心电生理与起搏分会首批左心耳封堵带教专家，WATCHMAN左心耳封堵技术全球带教专家
LAMBER左心耳封堵带教认证专家
国家卫计委房颤卒中防治专委会委员
中华医学会心电生理和起搏分会左心耳封堵工作委员会委员
四川省医师协会心血管医师分会委员
四川省心血管康复专委会常委
成都市心血管专委会青年委员会副主任委员
近10年来，房颤卒中抗凝预防已经逐渐进入非维生素K依赖的口服抗凝药（NOAC）时代。但这个过程同时也给临床医生们带来了一些新的困惑。比如在以往，华法林治疗必须依赖PT-INR监测来评价抗凝的强度，这虽然麻烦，但通过INR值，医生可以对「抗凝强度」或「是否调整剂量」有一个直观的判断。
而对于NOAC，由于其药效学具有良好的「剂量-效应」关系，所以通常无需常规监测凝血功能。但因为习惯了「华法林思维」，在缺少凝血监测指导的情况下，往往让医生或患者对「抗凝安全」信心不足，容易「高估」出血风险，从而主观降低NOAC剂量。
利伐沙班作为第一个获得房颤卒中预防适应症的Xa抑制剂，已经广泛应用于房颤卒中防治。利伐沙班预防房颤卒中的直接医学证据来自著名的Ⅲ期临床试验ROCKET-AF研究[1]，它也是全球众多国家和地区药监部门批准利伐沙班房颤卒中预防适应症的依据（东亚地区的中国大陆、中国台湾、中国香港、韩国也参加了该项研究）[1]。
ROCKET-AF是利伐沙班用于非瓣膜性房颤患者卒中预防的随机双盲前瞻性研究，它证实了利伐沙班20mgqd（CCr：30～49ml/min时调整为15mgqd），其疗效不劣于标准的华法林治疗，而治疗期间人群分析提示甚至优于华法林，同时降低了重要器官出血、颅内出血和致命性出血的风险[1]。因此，利伐沙班20mgqd（CCr：30～49ml/min时调整为15mgqd）是房颤卒中防治的标准剂量[1]。（日本完成的J-ROCKET试验对应的剂量是15/10mgqd，原因是基于健康受试者的观察，发现日本人接受相同剂量的利伐沙班，其对凝血参数的延长均高于中国人和高加索人[2]。）
但是利伐沙班于真实世界中的剂量选择和Ⅲ期临床试验ROCKET-AF（甚至J-ROCKET）所推荐剂量存在较大差异。不少医生（或者患者、家属）并未依说明书剂量使用利伐沙班，而是主观上擅自降低了剂量。那么不按说明书推荐剂量用药，会有什么后果呢？近期，一项来自中国台湾的的研究，探讨了不按说明书剂量治疗所导致的后果[3]。
其主要内容我们摘录下来，以飨读者！
该研究一共回顾了肾功能eGFR≥30ml/min的名台湾地区的华人房颤患者的数据。其中三名患者因为eGFR＜50ml/min而使用了利伐沙班20mgqd的剂量而被排除，最终名患者进入研究。患者被按照eGFR和使用的利伐沙班剂量分为了两组：
按说明书推荐剂量使用组（73.6%）：患者使用利伐沙班20mgqd（eGFR≥50mL/min）或者15mgqd（eGFR：30～49mL/min），ROCKET-AF方案；患者使用利伐沙班15mgqd（eGFR≥50mL/min）或者10mgqd（eGFR：30～49mL/min），J-ROCKET方案。
不按说明书推荐剂量使用组（26.4%）：患者使用利伐沙班10mgqd（eGFR≥50mL/min），这既不符合ROCKET-AF也不符合J-ROCKET方案。
临床终点定义为：缺血性卒中、颅内出血以及两者组成的复合终点。为了减少偏倚，作者采取了倾向性匹配评分。
研究结果显示：不依说明书减少剂量的患者，缺血性卒中的发生概率相较于依照说明书剂量使用的患者增高了2.75倍（95%CI：1.62～4.69，P＜0.）；而不按说明书规定减少剂量组并未显著减少颅内出血发生率，HR：0.62（95%CI：0.32～1.20，P=0.）；缺血性卒中和颅内出血组成的复合终点方面，不按说明书规定减少剂量组增高了1.54倍（95%CI：1.02～2.31，P：0.）。
图片来源：参考文献
更加重要的是，即便在进行了匹配以后，不按说明书减少剂量组仍然增高了3倍的缺血性卒中风险(95%CI=1.37～6.54；P=0.)，同时缺血性卒中和颅内出血的复合终点发生率也增高了2.13倍(95%CI=1.18～3.84；P=0.)。而颅内出血发生率，两组无统计差异(HR=1.10；95%CI=0.44～2.75；P=0.)。
图片来源：参考文献
作者最后总结到，在亚洲人群（笔者：应该指的是华人）应该避免不按说明书规定的标准来减少利伐沙班的剂量，因为这样会明显增加房颤患者的缺血性卒中风险，而并没有显著降低颅内出血的发生率。
笔者注
中华人民共和国药监局批准的利伐沙班降低房颤卒中风险适应症的用法是20mgqd（15mgqd，eGFR：30～49ml/min）。看来即便是倾向于接受J-ROCKET的方案，但未遵循该研究推荐的剂量标准，如eGFR≥50ml/min的情况下使用利伐沙班10mgqd也是不恰当的。总之，该研究的重要提示在于，房颤卒中预防中，严格按照药监部门批准的说明书方案规范使用NOAC是达到良好卒中预防效果的关键所在。参考文献：
PatelMR,etal.NEnglJMed.;(10):-91.
HoriM,etal.CircJ.2;76(9):-11.
ChengWH,etal.Stroke.;50(9):-.
责任编辑：李淳
封面图来源：站酷海洛
本文仅供医疗卫生专业人士阅读
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