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李飞,王怡轩,孙永丰,等.儿童心脏移植单中心临床分析［J/CD］.中华移植杂志：电子版,,14(3):-.
通信作者简介董念国教授：主任医师、二级教授、博士生导师。华中科技大学同医院心脏大血管外科主任，华中科技大学同医院器官移植中心主任，国务院政府津贴获得者，国家卫计委有突出贡献中青年专家。中华医学会胸心血管外科分会副主任委员，中国医师协会心血管外科分会副会长，中华医学会胸心血管外科分会终末期心衰外科治疗委员会主任委员，中国医师协会心血管外科分会重症医学委员会主任委员，中华医学会湖北省胸心血管外科学会主任委员，中华医学会器官移植分会委员及心肺移植学组副主任委员，美国微创外科委员会委员。《临床心血管病杂志》《国际心血管病杂志》《国际创新杂志》副主编。长期致力于心脏大血管外科临床、科研及教学工作，具有扎实的心脏外科理论知识和精湛的手术技能。国内率先开展了一系列复杂先心病（大动脉转位、主动脉弓离断等）矫治术、重症冠心病杂交手术、微创小切口搭桥术、微创房颤消融手术及心脏移植手术。成功实施全国首例心肝联合移植、裸心归位及心内复杂畸形一期矫治、双胞胎肺动脉闭锁一期矫治术及全国最小年龄（3月）和最高年龄（76岁）心脏移植术。在婴幼儿复杂先心病、危重冠心病、微创冠心病及瓣膜病外科、心脏和心肺移植方面有突出成就。摘要
目的总结单中心儿童心脏移植关键技术和方法，为中国儿童心脏移植发展提供参考。方法回顾性分析华中科技大学同医院心脏大血管外科年9月1日至年12月31日完成的47例儿童心脏移植临床资料，观察受者临床特征、手术相关指标、术后并发症和生存率。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布计量资料以中位数表示，计数资料以百分比表示。以全因死亡或再次移植为主要终点事件，运用Kaplan-Meier法计算生存率。结果47例患儿心脏移植时年龄为（10.3±4.8）岁，男性24例，女性23例，体质量（32±15）kg，术前肺动脉压（33±12）mmHg。原发病包括：心肌病36例、复杂先天性心脏病9例和心脏肉瘤2例，4例患儿既往有心脏手术史。受者群体反应性抗体均＜10%，供受者ABO血型相同39例，相容8例，供受者体质量比1.6±0.6。供心冷缺血时间为（±）min，其中24例冷缺血时间＞6h。采用双腔静脉法37例，双房法10例。术中体外循环时间（±53）min，体外循环并行辅助时间(80±48)min。术后机械通气时间中位数32h（13～h），ICU停留时间中位数7d（5～11d）。术后20例受者发生一种或以上并发症，包括心功能不全7例、心律失常5例、肾功能不全7例、排斥反应3例和血液系统并发症1例。受者术后3周时左心室射血分数为（67±5）%（57%～79%），46例受者顺利康复出院，1例术后59d死于肺炎。截至年6月30日，46例受者平均随访时间（42±31）个月（6～个月），术后1、3和5年生存率分别为95.74%、93.01%和93.01%。结论心脏移植是治疗儿童终末期心脏病的有效方法。本中心儿童心脏移植术后近、中期生存率良好，建立了较为完整的儿童心脏移植技术流程，行之有效，值得借鉴。
儿童心脏移植；单中心；生存率；技术规范
Kantrowitz于年实施世界首例儿童心脏移植，但患儿术后仅存活数小时。随着外科手术技术、器官保护技术、免疫抑制剂及围手术期管理的发展和进步，儿童心脏移植数量和术后生存率不断提高。截至年6月30日，全球共完成儿童心脏移植例，近年来维持在每年例左右，主要集中在欧洲和北美地区。我国儿童心脏移植起步于年，目前仅百余例，难以满足终末期心脏病患儿需求。本研究回顾性分析华中科技大学同医院心脏大血管外科实施的儿童心脏移植临床资料，归纳总结儿童心脏移植关键技术和方法，现报道如下。
1资料与方法
1.1研究对象和观察指标
本院年9月1日至年12月31日共实施47例儿童（年龄＜18岁）心脏移植，总结受者临床特征、手术相关指标、术后并发症发生率和生存率。本研究经华中科技大学同济医学院伦理委员会审核通过。
1.2统计学方法
采用SPSS24.0统计软件处理数据。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布计量资料以中位数表示，计数资料以百分比表示。以全因死亡或再次移植为主要终点事件，运用Kaplan-Meier法计算生存率。
2结果
2.1临床特征
47例患儿行心脏移植时平均年龄（10.3±4.8）岁（3个月～18岁），男性24例，女性23例，平均体质量（32±15）kg（5.2～57.0kg），术前平均肺动脉压力（33±12）mmHg（14～54mmHg，1mmHg=0kPa，下同）。原发病包括：心肌病36例，复杂先天性心脏病9例（单心室2例、室间隔完整的肺动脉闭锁合并右室依赖型冠状动脉供血及三尖瓣下移畸形1例、完全型房室隔缺损合并法洛四联症及心肌致密化不全1例、左室发育不良合并完全型肺静脉异位引流1例、右室双出口Rastelli术后1例、肺动脉闭锁Fontan术后1例、复杂先天性心脏病双向Glenn术后1例以及完全型房室隔缺损术后1例），心脏肉瘤2例。4例（8.5%）患儿既往有心脏手术史。移植术前患儿心功能均为美国纽约心脏病协会分级Ⅳ级，群体反应性抗体均10%。供者年龄（21±12）岁（3~43岁），其中＜18岁19例，＞18岁28例。供受者ABO血型相同39例，相容8例；供受者体质量比为1.6±0.6（0.7~3.1）。供心冷缺血时间（±）min（79～min），其中24例冷缺血时间﹥6h。
2.2手术相关指标
主动脉阻断时间（35±16）min（20～min）,体外循环时间（±53）min（71～min），体外循环并行辅助时间(80±48)min。双腔静脉法心脏移植37例，双房法心脏移植10例。所有吻合口后半壁均采用Prolene线连续缝合，前半壁均采用PDS线连续缝合。右位心心脏移植3例，同期肺静脉异位引流矫治2例，同期主动脉缩窄矫治2例，同期行粗大体肺侧支封堵1例，延迟关胸6例。术前体外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）辅助2例，均成功桥接心脏移植。6例受者因术后心输出量低行机械循环辅助，其中ECMO辅助4例，主动脉内球囊反博（intraaorticballoonpump，IABP）联合ECMO辅助2例，ECMO均成功撤机。
2.3免疫抑制诱导及维持方案
所有受者均采用巴利昔单抗行免疫诱导治疗。体质量﹤35kg的受者，总剂量为20mg；体质量≥35kg的受者，总剂量为40mg；分2次输注，首次于移植术前2h内，第2次于移植术后4d。免疫抑制维持方案为他克莫司+吗替麦考酚酯+醋酸泼尼松。
2.4术后并发症发生率及生存率
术后呼吸机辅助时间中位数32h（13～h），ICU停留时间中位数7d（5～11d）。20例受者术后发生一种或以上并发症，包括心功能不全7例、心律失常5例、肾功能不全7例、急性排斥反应3例和血液系统并发症1例。受者术后3周时左心室射血分数为（67±5）%（57%～79%）。46例受者顺利康复出院，1例受者于术后59d因肺炎死亡。
截至年6月30日，46例受者平均随访时间（42±31）个月（6～个月），术后1、3和5年生存率分别为95.74%、93.01%和93.01%（见图1）。
3讨论
心脏移植历经50年发展，已经从最初的实验性、高危手术发展为治疗终末期心脏病的最有效手段。近年来，我国成人心脏移植数量和质量都取得了长足进步，但儿童心脏移植仍发展缓慢。究其原因，儿童心脏移植具有以下难点：（1）供心匹配困难，尤其是婴幼儿受者难以等到大小合适的供心；（2）心外畸形复杂且常伴主/肺血管异常，需同期矫治；（3）部分复杂先天性心脏病患儿有姑息性或矫治手术史，增加手术难度；（4）婴幼儿围手术期管理特殊；（5）儿童生长发育快，免疫抑制剂药物浓度需动态调整。
目前，儿童心脏移植指征尚未完全形成共识，各移植中心标准不一。美国心脏协会等机构建议，需要持续静脉应用正性肌力药物、机械通气或机械循环辅助且无法行常规手术治疗的D期心力衰竭患儿需行心脏移植，C期心力衰竭患儿存在潜在猝死风险和肺血管阻力持续性升高也可以考虑行心脏移植。事实上，儿童心脏移植指征也在不断发生变化。20世纪80年代，儿童心脏移植存活率优于Norwood手术，因此左心发育不良综合征是儿童心脏移植的主要病因。此后，随着Norwood手术成功率的提高，加之婴幼儿供心匮乏，心肌病成为儿童心脏移植的主要病因。同时，复杂先天性心脏病姑息手术成功率逐渐提高，大量患儿发育到成人才行心脏移植。目前，国际心肺移植协会（TheInternationalSocietyforHeartandLungTransplantation，ISHLT）报道≤1岁的儿童心脏移植以复杂先天性心脏病为主要病因，＞1岁的儿童心脏移植以心肌病为主要病因；复杂先天性心脏病患儿心脏移植后10年生存率低于心肌病患儿，差距主要产生于移植术后早期。然而，儿童心脏移植受者术后存活超过1年后，复杂先天性心脏病心脏移植远期生存率（中位生存时间22年）明显优于心肌病心脏移植（中位生存时间16.5年）。本中心儿童心脏移植以心肌病为主要病因，复杂先天性心脏病9例，但婴幼儿较少，这与供心匮乏、前期姑息或根治手术等有关。
目前，提高供心利用率是儿童心脏移植亟待突破的瓶颈。冷缺血时间是影响供心质量的关键因素，供心冷缺血时间虽然与术后并发症发生率无明显相关性，但冷缺血时间＞4h的供心移植术后受者生存率显著降低。也有文献报道，供心冷缺血时间长似乎并不影响年轻供者供心移植术后移植物生存率。ISHLT报道，全球成人心脏移植供心冷缺血时间为3.5~3.7h，然而国内供心转运多采用民航和高铁等公共交通，该时限较难实现。本中心采用改良Thomas心脏停搏液快速诱导心肌停搏、HTK液灌注、分层冰晶保存以及供心修剪后HTK液末次复灌的心肌保护策略，可有效延长供心冷缺血安全时限。本中心既往研究回顾性分析例供心冷缺血时间＞6h的心脏移植，术后呼吸机辅助时间、ICU停留时间、IABP使用率、ECMO使用率以及受者1、5年生存率与常规供心组差异均无统计学意义。但是，供心冷缺血时间长对儿童心脏移植生存率的影响仍需进一步扩大样本量、延长随访时间观察。
对于心功能极差和循环不稳定的儿童受者，机械循环辅助是心脏移植过渡治疗或术后循环支持的有效手段。受限于体质量，心室辅助装置（ventricularassistdevice,VAD）在婴幼儿和较小年龄的儿童心脏移植中应用甚少，目前仅有少数VAD（德国BerlinHeart公司EXCOR等）适用于婴幼儿。ECMO仍是婴幼儿和较小年龄儿童心脏移植短期桥接和术后循环支持的主要手段。美国器官共享联合网络至年数据表明，例儿童心脏移植中，例需机械循环辅助桥接移植，其中VAD例，ECMO例；ECMO组受者与VAD组相比，年龄更小、体质量更低，ECMO组心脏移植术后早期（4个月内）生存率低于直接移植组，存活时间＞4个月的儿童受者1、3和5年生存率与直接移植组无明显差异。美国移植受者科学登记系统和公共卫生信息系统数据显示，儿童心脏移植术后ECMO辅助率为7.9%，其中＜1岁者占47.3%。儿童心脏移植术后行ECMO辅助的危险因素包括受者年龄＜1岁、1~5岁和ECMO桥接，移植术后ECMO辅助时间越长，住院死亡率越高，但不影响出院后远期生存率。Vanderlaan等报道，儿童心脏移植术前和术后ECMO辅助均会增加术后移植物功能衰竭发生风险。而另一项单中心回顾性研究显示，ECMO可以提供有效的血流动力学支持，改善术后存活率。本研究术后行ECMO辅助的儿童受者比例为12.8%（6/47），高于国际研究报道，可能与供心冷缺血时间较长有关；ECMO辅助均采用左心房置管引流，对于年龄较大的儿童受者采用ECMO联合IABP辅助，均取得满意效果。ECMO可有效干预心功能不全，使供心获得足够的休息时间，逐渐适应新的血流动力学环境，其关键在于受者选择和应用时机。但需注意ECMO辅助相关并发症，以及插管前各器官功能损伤可能影响ECMO疗效。ECMO对儿童心脏移植受者术后生存率的影响需要大样本、多中心研究进一步明确。
终末期复杂先天性心脏病心脏移植难点之一为解剖畸形复杂，术前需充分评估和明确解剖，同时需要心脏移植医师具备复杂先天性心脏病外科手术经验。本中心根据肺静脉、腔静脉回流与心房、肺动脉及主动脉等解剖关系和形态，创新设计了多种心脏移植术式，包括：（1）右位心心脏移植，首创以左心房为中心顺时针旋转90°技术，即供心左上肺静脉与受者左下肺静脉吻合，必要时加用人工血管延长腔静脉，体外循环时间缩短20%；（2）杂交心脏移植，针对紫绀型终末期复杂先天性心脏病多合并粗大体肺侧支，心脏移植同期行介入封堵侧支，简化手术程序，减轻肺损伤；（3）心外畸形矫治同期心脏移植，针对完全型肺静脉畸形引流终末期心力衰竭，同期行肺静脉异位连接矫治+心脏移植；针对终末期心脏病合并主动脉弓缩窄/离断，同期行主动脉人工血管片加宽+心脏移植。
相比于成人心脏移植，儿童心脏移植面临更多挑战，但仍充满前景。本研究回顾性分析47例儿童心脏移植临床资料，为目前国内单中心数量最多，术后近、中期生存率与ISHLT报道相近，疗效满意。目前，本中心初步建立了较为完整的儿童心脏移植技术流程，主要经验包括：（1）选择和评估供者时，综合考虑年龄、发病至供心获取时间、血管活性药物剂量、术前器官维护以及受者肺动脉压力等多种因素；（2）采用心肌保护策略；（3）供、受者体质量比可适当放宽，对于扩张型心肌病患儿最高可放宽至3.0，大体积供心移植术后早期可打开胸膜腔，分阶段逐步关胸；（4）腔腔静脉吻合术式近、远期效果更好，三尖瓣返流和心律失常发生率更低，移植术中所有吻合口前壁均采用PDS缝线，利于术后远期生长；（5）针对小体积供心移植术后低心排血量，采用ECMO过渡3~5d后撤机，ECMO辅助时需注意左心引流；（6）针对大体积供心术后反应性高血压和肺动脉高压，严格限制入量，加强利尿，同时交替使用硝普钠、卡托普利等扩血管药物，一般5~7d后受者即可适应；（7）婴幼儿免疫系统尚未发育完善，适当降低免疫抑制剂血药浓度可减少感染；（8）复杂先天性心脏病心脏移植术式个体化设计。
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