猪为什么是CXTx的研究热点?
▲ECMO:体外膜肺氧合;TAH:全人工心脏;d-VAD:耐用心室辅助装置;t-VAD:临时心室辅助装置机械辅助装置术后的出血、血栓、感染、生活质量等问题限制其在临床大规模的应用,干细胞移植、组织工程、3D心脏打印目前仍处于研究阶段,而活体器官具有不可替代的优势。目前心脏供体相关的动物研究有鼠、兔、羊、狒狒、黑猩猩和小型猪等。猪的心脏解剖及生理功能与人类心脏相似,来源不受限制,且通过基因修饰可以有效降低猪供心脏的免疫原性。Mohiuddin的一项研究中GTKO.hCD46.hTBM转基因猪联合2C10R4的异种移植,其中移植物在移植术后~天表现出良好的收缩能力,异种移植物中位生存期为天,最长存活时间天。因此猪心成为CXTx的研究热点。从餐盘到手术台
目前已有表达一种或多种人蛋白的猪成功生产并应用于CXTx中。除此之外,可通过基因编辑技术使得猪内源性逆转录病毒(PERVs)在猪体内失活,减轻了人们对PERVs传播给人类的担忧,但PERVs失活的猪尚未用于CXTx中。一项发表在《Nature》杂志上的研究结果表明,在研究人员改进了跨物种移植方法之后,首次使接受转基因猪心脏移植的狒狒能够存活超过6个月。这一改进意味着将猪的心脏移植到人身上更近了一步。异种心脏移植的界限在哪?
国际异种移植协会和国际心肺移植学会于0年共同修订了异种移植临床前和首次临床应用的声明文件,该联合声明指出:当非人灵长类动物中约60%的维持生命的猪器官存活至少3个月,且至少10只动物存活至该最短时间时,应考虑进行首次临床试验。美国食品药品监督管理局建议异种移植的首次临床应用仅限于患有严重或危及生命疾病的患者,且无法获得充分安全有效的替代疗法。对于那些迟迟无法获得合适心脏来源的终末期心力衰竭患者,既往有同种异体移植后高度敏感史的患者、需要双心室机械支持的患者、有相对或绝对同种异体移植禁忌症的患者,以及由于感染相关问题或无法抗凝而不适合VAD治疗的患者而言,异种心脏移植可能是一个合适的选择。此外,异种心脏移植可用于复杂的姑息性先天性儿童和新生儿患者,如左心发育不全综合征。如果同时进行胸腺切除术和供体特异性胸腺移植,理论上可导致这些新生儿产生免疫耐受,从而减少对一些免疫抑制治疗的需求。Cleveland等人甚至认为,如果异种心脏移植能反映心脏移植的结果,它最终将成为左心发育不全综合征的首选治疗方法。理论上,异种心脏移植有可能解决器官短缺问题,但是如何进一步基因修饰以减少移植物对免疫抑制剂的依赖及大量使用免疫抑制剂引起的感染风险是我们当下要解决的问题,同时患者的精神心理因素、法律、宗教信仰等也都是异种移植需要考虑的问题。参考文献:
1.TAYLORDA,FRAZIEROH,ELGALADA,etal.Out